Antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes et histologie des allogreffes rénales

La néphropathie chronique d'allogreffe (CAN) est la principale cause d'échec de greffe rénale à long terme. Son principal déterminant histologique est la fibrose interstitielle et l'atrophie tubulaire, mais les mécanismes de ces changements ne sont pas complètement élucidés et semblent être multifactoriels. Il semble que ces changements histologiques se développent en conséquence de mécanismes immunologiques et non immunologiques. Étude de Nankivell et al. défini deux phases de CAN, précoces, attribuées à des mécanismes immunologiques ; rejet aigu, rejet subclinique persistant et lésion d'ischémie-reperfusion, et lésion tardive, caractérisée par une hyalinose artériolaire progressive, une glomérulosclérose et une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire (IF/TA), qui ont été attribuées en partie à l'utilisation d'inhibiteurs de la calcineurine et en partie à une lésion immunologique en cours .

Des études in vitro et des études animales ont montré que la transition mésenchimale épithéliale était l'un des mécanismes possibles et des marqueurs précoces de l'IF/TA ultérieur. L'EMT est définie comme un processus dans lequel des cellules épithéliales complètement différenciées subissent une transition vers des cellules de phénotype fibroblastique.

On sait qu'au niveau moléculaire, le SRAA joue un rôle crucial dans le développement de lésions rénales progressives et de fibrose. Le rôle de l'angiotensine II dans la progression de l'insuffisance rénale chronique est établi et bien connu. Il intervient dans les lésions rénales en augmentant la pression capillaire intraglomérulaire conduisant à l'ultrafiltration des protéines plasmatiques et en favorisant la croissance cellulaire et les effets fibroprolifératifs.

On suppose que l'aldostérone en tant que composant du SRAA peut également jouer un rôle direct dans les mécanismes pro-inflammatoires et profibrotiques d'initiation et de progression des lésions rénales. L'aldostérone est une hormone minéralocorticoïde produite dans la zone glomérulée du cortex surrénalien et joue un rôle crucial en tant que régulateur du volume de liquide extracellulaire et de l'équilibre sodique et potassique.

Il a été démontré dans les modèles de rats que l'aldostérone active la kinase mTOR, qui favorise la prolifération cellulaire et contribue aux premières phases de la cicatrisation des blessures. Cependant, une activation prolongée de mTOR semble favoriser le développement de la fibrose interstitielle.

Bien que les voies moléculaires des lésions rénales médiées par l'aldostérone n'aient pas encore été entièrement élucidées, l'aldostérone peut contribuer directement à la voie commune finale de la fibrose rénale. Des études in vitro ont montré que l'aldostérone augmente significativement la production de TGF bêta et de fibronectine par les cellules mésangiales en culture et que cet événement est aboli par la spironolactone, un antagoniste de l'aldostérone. Des études randomisées ont montré le rôle bénéfique du blocage des récepteurs minéralocorticoïdes dans l'insuffisance cardiaque. Des études ont également montré le rôle bénéfique du blocage des récepteurs minéralocorticoïdes avec la spironolactone, un antagoniste non sélectif, dans la réduction de l'albuminurie dans les maladies rénales chroniques (IRC) diabétiques et non diabétiques et l'effet antiprotéinurique d'un inhibiteur sélectif de l'aldostérone, l'éplérénone, chez les patients diabétiques de type 2 atteints de microalbuminurie. Le rôle du blocage des récepteurs minéralocorticoïdes chez les greffés rénaux n'a pas été évalué de manière approfondie jusqu'à présent.

Dans cette étude, nous avons émis l'hypothèse que l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, la spironolactone, pourrait contribuer à ralentir la progression des changements histologiques chroniques dans les allogreffes rénales.