Антагонисты минералокортикоидных рецепторов и гистология почечного аллотрансплантата

Хроническая нефропатия аллотрансплантата (CAN) является основной причиной долгосрочной неудачи трансплантата почки. Его основной гистологической детерминантой является интерстициальный фиброз и атрофия канальцев, однако механизмы этих изменений до конца не выяснены и кажутся многофакторными. По-видимому, эти гистологические изменения развиваются как следствие иммунологических и неиммунологических механизмов. Исследование Nankivell и соавт. определены две фазы КАН, ранняя, связанная с иммунологическими механизмами; острое отторжение, стойкое субклиническое отторжение и ишемически-реперфузионное повреждение, а также позднее повреждение, характеризующееся прогрессирующим артериолярным гиалинозом, гломерулосклерозом и интерстициальным фиброзом и тубулярной атрофией (IF/TA), что частично связано с применением ингибиторов кальциневрина и частично с продолжающимся иммунологическим повреждением .

Исследования in vitro и исследования на животных показали эпителиальный мезенхимальный переход как один из возможных механизмов и ранних маркеров последующего IF/TA. ЕМТ определяется как процесс, при котором полностью дифференцированные эпителиальные клетки претерпевают переход в клетки фенотипа фибробластов.

Известно, что на молекулярном уровне РААС играет решающую роль в развитии прогрессирующего повреждения почек и фиброза. Роль ангиотензина II в прогрессировании хронического повреждения почек установлена ​​и хорошо известна. Он опосредует повреждение почек за счет повышения внутриклубочкового капиллярного давления, что приводит к ультрафильтрации белков плазмы и способствует росту клеток и фибропролиферативным эффектам.

Предполагается, что альдостерон как компонент РААС может также играть непосредственную роль в провоспалительных и профибротических механизмах инициации и прогрессирования повреждения почек. Альдостерон представляет собой минералокортикоидный гормон, вырабатываемый в клубочковой зоне коры надпочечников и играющий решающую роль в качестве регулятора объема внеклеточной жидкости и баланса натрия и калия.

На моделях крыс было показано, что альдостерон активирует киназу mTOR, которая способствует пролиферации клеток и способствует ранним фазам заживления повреждений. Однако длительная активация mTOR, по-видимому, способствует развитию интерстициального фиброза.

Хотя молекулярные пути альдостерон-опосредованного повреждения почек еще полностью не выяснены, альдостерон может непосредственно способствовать конечному общему пути почечного фиброза. Исследования in vitro показали, что альдостерон значительно увеличивает продукцию ТФР-бета и фибронектина мезангиальными клетками в культуре и что это явление устраняется антагонистом альдостерона спиронолактоном. Рандомизированные исследования показали положительную роль блокады минералокортикоидных рецепторов при сердечной недостаточности. Также исследования показали положительную роль блокады минералокортикоидных рецепторов неселективным антагонистом спиронолактоном в снижении альбуминурии как при диабетической, так и недиабетической хронической болезни почек (ХБП) и антипротеинурический эффект селективного ингибитора альдостерона эплеренона у пациентов с диабетом 2 типа с микроальбуминурией. Роль блокады минералокортикоидных рецепторов у реципиентов почечного трансплантата до сих пор тщательно не оценивалась.

В этом исследовании мы предположили, что использование антагониста минералокортикоидных рецепторов, спиронолактона, может способствовать более медленному прогрессированию хронических гистологических изменений в почечных аллотрансплантатах.