Mineralokortikoidreseptorantagonist og nyreallografthistologi

Kronisk allograft nefropati (CAN) er hovedårsaken til langvarig nyretransplantasjonssvikt. Dens viktigste histologiske determinant er interstitiell fibrose og tubulær atrofi, men mekanismene for disse endringene er ikke fullstendig belyst og ser ut til å være multifaktorielle. Det ser ut til at disse histologiske endringene utvikles som en konsekvens av immunologiske og ikke-immunologiske mekanismer. Studie fra Nankivell og al. definerte to faser av CAN, tidlig, tilskrevet immunologiske mekanismer; akutt avstøtning, vedvarende subklinisk avstøtning og iskemisk reperfusjonsskade, og sen skade, karakterisert med progressiv arteriolær hyalinose, glomerulosklerose og interstitiell fibrose og tubulær atrofi (IF/TA), som delvis ble tilskrevet bruk av kalsineurinhemmere og delvis pågående immunologisk skade. .

In vitro-studier og dyrestudier har vist epitelial mesenkimal overgang som en av mulige mekanismer og tidlige markører for påfølgende IF/TA. EMT er definert som prosess der fullstendig differensierte epitelceller gjennomgår overgang til fibroblastfenotypeceller.

Det er kjent at på molekylært nivå har RAAS en avgjørende rolle i utviklingen av progressiv nyreskade og fibrose. Rollen til angiotensin II i progresjon av kronisk nyreskade er etablert og velkjent. Det medierer nyreskade ved å øke intraglomerulært kapillærtrykk som fører til ultrafiltrering av plasmaproteiner og ved å fremme cellevekst og fibroproliferative effekter.

Det antas at aldosteron som en komponent av RAAS også kan ha en direkte rolle i proinflammatoriske og profibrotiske mekanismer for initiering og progresjon av nyreskade. Aldosteron er et mineralokortikoidhormon som produseres i binyrebarken zona glomerulosa og har en avgjørende rolle som regulator av ekstracellulært væskevolum og natrium- og kaliumbalanse.

Det er vist i rottemodellene at aldosteron aktiverer mTOR-kinase, som fremmer celleproliferasjon og bidrar i tidlige faser av skadeheling. Imidlertid ser en forlenget aktivering av mTOR ut til å fremme utvikling av interstitiell fibrose.

Selv om de molekylære veiene for aldosteronmediert nyreskade ennå ikke er fullstendig belyst, kan aldosteron direkte bidra til den endelige vanlige veien for nyrefibrose. In vitro-studier har vist at aldosteron signifikant øker TGF beta- og fibronektinproduksjonen av mesangiale celler i kultur, og at denne hendelsen er opphevet av aldosteronantagonisten spironolakton. Randomiserte studier har vist gunstig rolle av blokkering av mineralokortikoidreseptorer ved hjertesvikt. Studier har også vist gunstig rolle av mineralokortikoidreseptorblokkering med ikke-selektiv antagonist spironolakton i å redusere albuminuri i både diabetisk og ikke-diabetisk kronisk nyresykdom (CKD) og antiproteinurisk effekt av en selektiv aldosteronhemmer, eplerenon hos type 2-diabetespasienter med mikroalbuminuri. Rollen til blokkering av mineralokortikoidreseptorer hos nyretransplanterte er ikke blitt grundig evaluert så langt.

I denne studien antok vi at bruk av en mineralokortikoid reseptorantagonist, spironolakton, kan bidra til langsommere progresjon av kroniske histologiske endringer i nyreallotransplantater.