Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonist und Nieren-Allotransplantat-Histologie

Chronische Allotransplantat-Nephropathie (CAN) ist die Hauptursache für langfristiges Nierentransplantationsversagen. Seine histologische Hauptdeterminante ist interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie, aber die Mechanismen dieser Veränderungen sind nicht vollständig aufgeklärt und scheinen multifaktoriell zu sein. Es scheint, dass sich diese histologischen Veränderungen als Folge immunologischer und nicht-immunologischer Mechanismen entwickeln. Studie von Nankivell und al. definierte zwei Phasen von CAN, früh, zurückzuführen auf immunologische Mechanismen; akute Abstoßung, anhaltende subklinische Abstoßung und ischämische Reperfusionsverletzung und Spätverletzung, gekennzeichnet durch fortschreitende arterioläre Hyalinose, Glomerulosklerose und interstitielle Fibrose und tubuläre Atrophie (IF/TA), die teilweise auf die Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und teilweise auf eine anhaltende immunologische Schädigung zurückzuführen war .

In-vitro-Studien und Tierversuche haben gezeigt, dass der epitheliale mesenchimale Übergang einer der möglichen Mechanismen und frühen Marker einer nachfolgenden IF/TA ist. EMT ist als Prozess definiert, bei dem vollständig differenzierte Epithelzellen in Fibroblasten-Phänotypzellen umgewandelt werden.

Es ist bekannt, dass RAAS auf molekularer Ebene eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung fortschreitender Nierenschädigung und Fibrose spielt. Die Rolle von Angiotensin II beim Fortschreiten einer chronischen Nierenschädigung ist etabliert und gut bekannt. Es vermittelt eine Nierenschädigung, indem es den intraglomerulären Kapillardruck erhöht, was zu einer Ultrafiltration von Plasmaproteinen führt, und indem es das Zellwachstum und fibroproliferative Wirkungen fördert.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass Aldosteron als Bestandteil von RAAS auch eine direkte Rolle bei proinflammatorischen und profibrotischen Mechanismen der Initiierung und Progression von Nierenschäden spielen könnte. Aldosteron ist ein Mineralocorticoid-Hormon, das in der Zona glomerulosa der Nebennierenrinde produziert wird und eine entscheidende Rolle als Regulator des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens und des Natrium- und Kaliumhaushalts spielt.

In den Rattenmodellen wurde gezeigt, dass Aldosteron die mTOR-Kinase aktiviert, die die Zellproliferation fördert und in frühen Phasen der Heilung von Verletzungen beiträgt. Allerdings scheint eine verlängerte Aktivierung von mTOR die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose zu fördern.

Obwohl die molekularen Wege der Aldosteron-vermittelten Nierenschädigung noch nicht vollständig aufgeklärt sind, kann Aldosteron direkt zum letzten gemeinsamen Weg der Nierenfibrose beitragen. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aldosteron die TGF-beta- und Fibronectin-Produktion durch Mesangialzellen in Kultur signifikant erhöht und dass dieses Ereignis durch den Aldosteron-Antagonisten Spironolacton aufgehoben wird. Randomisierte Studien haben die positive Rolle der Blockade von Mineralokortikoidrezeptoren bei Herzinsuffizienz gezeigt. Auch Studien haben die vorteilhafte Rolle der Mineralocorticoidrezeptorblockade mit dem nichtselektiven Antagonisten Spironolacton bei der Verringerung der Albuminurie sowohl bei diabetischer als auch bei nicht diabetischer chronischer Nierenerkrankung (CKD) und die antiproteinurische Wirkung eines selektiven Aldosteroninhibitors, Eplerenon, bei Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie gezeigt. Die Rolle der Mineralokortikoidrezeptorblockade bei Nierentransplantatempfängern wurde bisher nicht umfassend untersucht.

In dieser Studie stellten wir die Hypothese auf, dass die Verwendung eines Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Spironolacton, zu einem langsameren Fortschreiten chronischer histologischer Veränderungen bei Nieren-Allotransplantaten beitragen kann.