Follistatiinigeenin siirto potilaille, joilla on Beckerin lihasdystrofia ja satunnainen inkluusiokehon myosiitti
Vaihe I kliininen lihaksensisäinen geeninsiirto rAAV1.CMV.huFollistatin344 -tutkimuksesta potilaille, joilla on Beckerin lihasdystrofia ja satunnainen inkluusiokehon myosiitti.
Tutkijat suorittavat geeniterapian kliinistä tutkimusta Beckerin lihasdystrofiaa (BMD) ja satunnaista inkluusiokehomyosiittia (sIBM) sairastavilla potilailla. Molemmilla näillä sairauksilla on tärkeä yhteinen piirre: kävelykyvyn menetys reisilihasten heikkouden vuoksi. Tutkijat aikovat tehdä geeniterapiatutkimuksen toimittaakseen lihakseen follistatiini-nimisen geenin (FS344), joka voi kasvattaa lihaksen kokoa ja voimaa. Jos se onnistuu, tutkijat voivat lisätä reisilihaksen kokoa ja mahdollisesti pidentää potilaan kykyä kävellä. Geenin kuljettaa lihakseen virus, jota kutsutaan adeno-assosioituneeksi virukseksi (AAV). Tämä virus esiintyy luonnostaan lihaksissa eikä aiheuta ihmisille sairauksia, mikä luo alustan sen turvalliselle käytölle kliinisessä tutkimuksessa.
Tällä hetkellä ei ole olemassa hoitoa, joka voisi kääntää Beckerin lihasdystrofian tai satunnaisen inkluusiokehon myosiitin. Tällä hetkellä vain tukihoito on mahdollista.
Tässä tutkimuksessa henkilöille, joilla on jompikumpi näistä sairauksista, injektoidaan follistatiinigeeniä suoraan reisilihakseen yhteen (ensimmäinen kohortti) tai molempiin jalkoihin (2. ja 3. kohortti). Satakahdeksankymmentä päivää geenin toimittamisen jälkeen lihakselle tehdään biopsia, jossa lihakseen tarkastellaan tarkasti, ovatko lihassäikeet suurempia. Geenisiirron ja lihasbiopsian välisenä aikana potilaita seurataan huolellisesti mahdollisten hoidon sivuvaikutusten varalta. Tämä sisältää magneettikuvauksen reisilihaksesta ennen hoitoa ja päivänä 180 hoidon jälkeen. Veri- ja virtsakokeet sekä fyysinen tarkastus tehdään seulontakäynnin aikana ja päivinä 0, 1, 2, 7, 14, 30, 60, 90 ja 180 sivuvaikutusten välttämiseksi. geeniruiskeista. Ompeleet poistetaan 2 viikkoa biopsian jälkeen.
Lisää verinäytteitä otetaan 9, 12, 18 ja 24 kuukauden kuluttua. Potilaat nähdään 1. ja 2. vuoden lopussa fyysiseen tarkastukseen, lihasvoiman arviointiin ja asianmukaisiin verikokeisiin.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Yhdysvallat, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Kaikkien koehenkilöiden [sIBM:n ja BMD:n on oltava liikkuvia ja heillä on tunnistettava nelipäisen lihaksen surkastuminen ja lihasheikkous ≥ 2 standardipoikkeamaa pienempi, mikä on ennustettu kvantitatiivisella lihastestauksella (maksimivapaaehtoinen isometrinen vahvuustesti) ja vaikeuksia nousta tuoleista, kiivetä portaista ja nousta. ylös lattiasta.
- sIBM-potilaita ovat miehet ja vaihdevuodet jälkeiset naiset mistä tahansa etnisestä tai rodusta. sIBM-diagnoosi perustuu aiemmin julkaistuihin kriteereihin, joihin kuuluvat heikkouden jakautuminen (polven ojentajaheikkous, sormen koukistajien heikkous) sekä tulehduksen ja vakuolaarisen myopatian histologinen esiintyminen. Potilaat, joilla on tulehdus, tyhjiömuutoksia ja solunsisäisiä amyloidikertymiä tai 15/18 nm filamentteja, täyttävät kriteerit kliinisistä piirteistä riippumatta.
- BMD-potilaisiin kuuluu aikuisia miehiä (> 18-vuotiaita) mistä tahansa etnisestä tai rodullisista ryhmistä, joilla on todistettu dystrofiinigeenin mutaatio ja jotka jatkuvat kulkureitillä 15 vuoden iän jälkeen.
- Kyky tehdä yhteistyötä lihasten testauksessa
- Lihasvoiman vajaus yli 2 standardipoikkeamaa alle ikäodotusten
- Seksuaalisesti aktiivisten lisääntymiskykyisten koehenkilöiden (vain miespopulaatio) halukkuus käyttää luotettavaa ehkäisymenetelmää, kunnes geeninsiirron jälkeen on saatu kaksi negatiivista siittiönäytettä
Poissulkemiskriteerit:
- Aktiivinen virusinfektio
- Aiemmat tai todisteet aktiivisesta hepatiitti C-, A- tai B- tai HIV-infektiosta
- Potilaat, joilla on jokin muu lihasheikkouden syy sairaushistorian ja seulontafyysisen kokeen perusteella, mukaan lukien: myopatia (muut dystrofiat, polymyosiitti ja dermatomyosiitti), neuropatia (josta tahansa syystä), myasthenia gravis ja selkärangan rappeuttavaan nivelsairauteen liittyvä heikkous.
- Jatkuva immunosuppressiivinen hoito tai immunosuppressiohoito 3 kuukauden sisällä tutkimuksen aloittamisesta (esim. kortikosteroidit, syklosporiini, takrolimuusi, metotreksaatti, syklofosfamidi, suonensisäinen immunoglobuliini, rituksimabi)
- Samanaikainen sairaus tai kroonisen lääkehoidon tarve, joka PI:n mielestä luo tarpeettomia riskejä geeninsiirrolle. Potilaat, jotka käyttävät jotakin seuraavista lääkkeistä, suljetaan pois: myopatian tai neuropatian hoitoon käytettävät lääkkeet tai diabetes mellituksen hoitoon käytettävät aineet
- Polven tai nilkan kontraktuurit estävät oikean lihasvoiman testauksen
- Potilaat, joiden AAV1:tä neutraloivien vasta-aineiden tiitterit ovat ≥ 1:1600 ELISA-immunomäärityksellä määritettynä
- Potilaat, joilla on ollut angina pectoris, ja potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Muut
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1
Pieni annos: 2E11 vg/kg rAAV1.CMV.huFollistatin344
annetaan lihaksensisäisellä injektiolla yksipuolisesti yhteen nelipäiseen lihakseen (n = 3, vain sIBM)
|
|
|
Kokeellinen: Kohortti 2
Keskiannos: 3E11 vg/kg nelipäistä rAAV1.CMV.huFollistatin344:ää kohti
annetaan lihaksensisäisenä injektiona molempiin nelipäisiin lihaksiin (n = 6; 3 sIBM ja 3 BMD)
|
|
|
Kokeellinen: Kohortti 3
Pieni annos: 6E11 vg/kg rAAV1.CMV.huFollistatin344:n nelipäistä lihasta kohti
annetaan lihaksensisäisenä injektiona molempiin nelipäisiin lihaksiin (n = 6; 3 sIBM ja 3 BMD)
|
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
Turvallisuuskoe, joka perustuu ei-hyväksyttävän toksisuuden kehittymiseen, joka määritellään minkä tahansa asteen III tai korkeamman hoitoon liittyvien toksisuuksien esiintymisenä.
|
2 vuotta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lihasten toiminnan ja voiman testaus
Aikaikkuna: 2 vuotta
|
|
2 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jerry R Mendell, M.D., Nationwide Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Kota J, Handy CR, Haidet AM, Montgomery CL, Eagle A, Rodino-Klapac LR, Tucker D, Shilling CJ, Therlfall WR, Walker CM, Weisbrode SE, Janssen PM, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra15. doi: 10.1126/scitranslmed.3000112.
- Rodino-Klapac LR, Haidet AM, Kota J, Handy C, Kaspar BK, Mendell JR. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve. 2009 Mar;39(3):283-96. doi: 10.1002/mus.21244.
- Miller TM, Kim SH, Yamanaka K, Hester M, Umapathi P, Arnson H, Rizo L, Mendell JR, Gage FH, Cleveland DW, Kaspar BK. Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 19;103(51):19546-51. doi: 10.1073/pnas.0609411103. Epub 2006 Dec 12.
- Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, Alfano LN, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015 Jan;23(1):192-201. doi: 10.1038/mt.2014.200. Epub 2014 Oct 17.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCH-696110
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .