Transfert du gène de la follistatine aux patients atteints de dystrophie musculaire de Becker et de myosite à inclusions sporadique
Transfert de gène intramusculaire clinique de phase I de l'essai rAAV1.CMV.huFollistatin344 à des patients atteints de dystrophie musculaire de Becker et de myosite à inclusions sporadiques.
Les chercheurs réalisent un essai clinique de thérapie génique chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Becker (DMO) et de myosite à inclusions sporadique (sIBM). Ces deux conditions ont une caractéristique commune importante : la perte de capacité à marcher en raison de la faiblesse des muscles de la cuisse. Les chercheurs prévoient de faire un essai de thérapie génique pour délivrer un gène au muscle appelé follistatine (FS344) qui peut augmenter la taille et la force musculaire. En cas de succès, les enquêteurs peuvent augmenter la taille du muscle de la cuisse et potentiellement prolonger la capacité du patient à marcher. Le gène sera transporté dans le muscle par un virus appelé virus adéno-associé (AAV). Ce virus se produit naturellement dans les muscles et ne provoque aucune maladie humaine, ouvrant la voie à son utilisation sûre dans un essai clinique.
À l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement capable d'inverser la dystrophie musculaire de Becker ou la myosite à inclusions sporadique. Seuls les soins de support sont actuellement possibles.
Dans cette étude, les sujets atteints de l'une ou l'autre de ces maladies auront des injections du gène de la follistatine injectées directement dans le muscle de la cuisse sur une (première cohorte) ou les deux jambes (2e et 3e cohorte). Cent quatre-vingts jours après la délivrance du gène, le muscle subira une biopsie pour examiner de près le muscle afin de voir si les fibres musculaires sont plus grosses. Entre le moment du transfert de gène et la biopsie musculaire, les patients seront étroitement surveillés pour tout effet secondaire du traitement. Cela comprendra une IRM du muscle de la cuisse avant le traitement et au jour 180 suivant le traitement. Des analyses de sang et d'urine, ainsi qu'un examen physique seront effectués sur les sujets lors de la visite de dépistage et les jours 0, 1, 2, 7, 14, 30, 60, 90 et 180 pour s'assurer qu'il n'y a pas d'effets secondaires à partir des injections de gènes. Les sutures seront retirées 2 semaines après la biopsie.
Des échantillons de sang supplémentaires seront prélevés à 9, 12, 18 et 24 mois. Les patients seront vus en fin de 1ère et 2ème années pour un examen physique, une évaluation de la force musculaire et des tests sanguins appropriés.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Tous les sujets [sIBM et BMD doivent être ambulatoires et présenter une atrophie identifiable du muscle quadriceps avec une faiblesse musculaire ≥ 2 écarts-types en dessous de ceux prédits à l'aide de tests musculaires quantitatifs (test de force isométrique volontaire maximale) et des difficultés à se lever des chaises, à monter les escaliers et à se lever du sol.
- Les patients sIBM comprennent les hommes et les femmes post-ménopausées de tout groupe ethnique ou racial. Le diagnostic de sIBM est basé sur des critères précédemment publiés qui incluent la distribution de la faiblesse (faiblesse des extenseurs du genou, faiblesse des fléchisseurs des doigts) et la présence histologique d'inflammation et de myopathie vacuolaire. Les patients présentant une inflammation, des changements vacuolaires et des dépôts amyloïdes intracellulaires ou des filaments de 15/18 nm remplissent les critères indépendamment des caractéristiques cliniques.
- Les patients atteints de DMO incluent les hommes adultes (> 18 ans) de tout groupe ethnique ou racial présentant une mutation avérée du gène de la dystrophine et continuant à marcher après l'âge de 15 ans.
- Capacité à coopérer pour les tests musculaires
- Déficit de force musculaire supérieur à 2 écarts-types en dessous des attentes d'âge
- Volonté des sujets sexuellement actifs et capables de procréer (population masculine uniquement) de pratiquer une méthode de contraception fiable jusqu'à ce que deux échantillons de sperme négatifs soient obtenus après le transfert de gène
Critère d'exclusion:
- Infection virale active
- Antécédents ou signes d'infection active par l'hépatite C, l'hépatite A ou B ou le VIH
- Patients présentant toute autre cause de faiblesse musculaire basée sur les antécédents médicaux et l'examen physique de dépistage, notamment : myopathie (autres dystrophies, polymyosite et dermatomyosite), neuropathie (de toute cause), myasthénie grave et faiblesse liée à une maladie articulaire dégénérative de la colonne vertébrale.
- Traitement immunosuppresseur en cours ou traitement immunosuppresseur dans les 3 mois suivant le début de l'essai (par ex. corticostéroïdes, cyclosporine, tacrolimus, méthotrexate, cyclophosphamide, immunoglobuline intraveineuse, rituximab)
- Maladie concomitante ou nécessité d'un traitement médicamenteux chronique qui, de l'avis du PI, crée des risques inutiles pour le transfert de gènes. Les patients prenant l'un des médicaments suivants seront exclus : médicaments pour le traitement de la myopathie ou de la neuropathie ou agents utilisés pour traiter le diabète sucré
- Contractures du genou ou de la cheville empêchant un test de force musculaire approprié
- Patients avec des titres d'anticorps neutralisants AAV1 ≥ 1:1600 tel que déterminé par dosage immunologique ELISA
- Patients ayant des antécédents d'angor et patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cohorte 1
Faible dose : 2E11 vg/kg de rAAV1.CMV.huFollistatin344
administré unilatéralement par injection intramusculaire dans un seul muscle quadriceps (n = 3, sIBM uniquement)
|
|
|
Expérimental: Cohorte 2
Dose moyenne : 3E11 vg/kg par quadriceps de rAAV1.CMV.huFollistatin344
administré par injection intramusculaire bilatéralement aux deux muscles quadriceps (n = 6 ; 3 sIBM et 3 BMD)
|
|
|
Expérimental: Cohorte 3
Faible dose : 6E11 vg/kg par quadriceps de rAAV1.CMV.huFollistatin344
administré par injection intramusculaire bilatéralement aux deux muscles quadriceps (n = 6 ; 3 sIBM et 3 BMD)
|
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Sécurité
Délai: 2 années
|
Essai d'innocuité basé sur le développement d'une toxicité inacceptable définie comme la survenue de toute toxicité liée au traitement de grade III ou supérieur.
|
2 années
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Test de la fonction musculaire et de la force
Délai: 2 années
|
|
2 années
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jerry R Mendell, M.D., Nationwide Children's Hospital
Publications et liens utiles
Publications générales
- Kota J, Handy CR, Haidet AM, Montgomery CL, Eagle A, Rodino-Klapac LR, Tucker D, Shilling CJ, Therlfall WR, Walker CM, Weisbrode SE, Janssen PM, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra15. doi: 10.1126/scitranslmed.3000112.
- Rodino-Klapac LR, Haidet AM, Kota J, Handy C, Kaspar BK, Mendell JR. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve. 2009 Mar;39(3):283-96. doi: 10.1002/mus.21244.
- Miller TM, Kim SH, Yamanaka K, Hester M, Umapathi P, Arnson H, Rizo L, Mendell JR, Gage FH, Cleveland DW, Kaspar BK. Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 19;103(51):19546-51. doi: 10.1073/pnas.0609411103. Epub 2006 Dec 12.
- Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, Alfano LN, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015 Jan;23(1):192-201. doi: 10.1038/mt.2014.200. Epub 2014 Oct 17.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- NCH-696110
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .