Follistatin-genoverdracht naar patiënten met Becker-spierdystrofie en sporadische inclusielichaammyositis
Fase I klinische intramusculaire genoverdracht van rAAV1.CMV.huFollistatin344-onderzoek naar patiënten met Becker spierdystrofie en sporadische inclusielichaammyositis.
De onderzoekers voeren een klinisch onderzoek naar gentherapie uit bij patiënten met Becker spierdystrofie (BMD) en sporadische inclusielichaammyositis (sIBM). Beide aandoeningen hebben een belangrijk gemeenschappelijk kenmerk: verlies van vermogen om te lopen vanwege zwakte van de dijspieren. De onderzoekers zijn van plan een proef met gentherapie uit te voeren om een gen aan spieren toe te dienen, follistatine (FS344) genaamd, dat spieromvang en -kracht kan opbouwen. Als dit lukt, kunnen de onderzoekers de omvang van de dijspier vergroten en mogelijk het loopvermogen van een patiënt verlengen. Het gen wordt in de spier gebracht door een virus dat adeno-geassocieerd virus (AAV) wordt genoemd. Dit virus komt van nature voor in spieren en veroorzaakt geen ziekte bij de mens, wat de weg vrijmaakt voor veilig gebruik in een klinische proef.
Momenteel is er geen behandeling die Becker-spierdystrofie of sporadische inclusielichaammyositis kan omkeren. Op dit moment is alleen ondersteunende zorg mogelijk.
In deze studie krijgen proefpersonen met een van deze ziekten injecties van het follistatine-gen dat rechtstreeks in de dijspier wordt geïnjecteerd op één (eerste cohort) of beide benen (2e en 3e cohort). Honderdtachtig dagen na de genafgifte ondergaat de spier een biopsie om goed naar de spier te kijken om te zien of de spiervezels groter zijn. Tussen het moment van de genoverdracht en de spierbiopsie zullen patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op eventuele bijwerkingen van de behandeling. Dit omvat een MRI van de dijspier vóór de behandeling en op dag 180 na de behandeling. Tijdens het screeningsbezoek en op dag 0, 1, 2, 7, 14, 30, 60, 90 en 180 worden er bloed- en urinetests en lichamelijk onderzoek bij de proefpersonen uitgevoerd om er zeker van te zijn dat er geen bijwerkingen zijn van de geninjecties. Hechtingen worden 2 weken na de biopsie verwijderd.
Extra bloedmonsters worden verzameld na 9, 12, 18 en 24 maanden. Patiënten zullen aan het einde van het 1e en 2e jaar worden gezien voor een lichamelijk onderzoek, beoordeling van de spierkracht en passende bloedonderzoeken.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Alle proefpersonen [sIBM en BMD moeten ambulant zijn en een identificeerbare atrofie van de quadricepsspier hebben met spierzwakte ≥ 2 standaarddeviaties onder voorspeld met behulp van kwantitatieve spiertesten (maximale vrijwillige isometrische krachttesten), en moeite met opstaan uit stoelen, traplopen en opstaan omhoog vanaf de vloer.
- sIBM-patiënten zijn mannen en vrouwen na de menopauze van elke etnische of raciale groep. De diagnose van sIBM is gebaseerd op eerder gepubliceerde criteria, waaronder de verdeling van zwakte (zwakte van de knie-extensor, zwakte van de vingerbuiger) en de histologische aanwezigheid van ontsteking en vacuolaire myopathie. Patiënten met ontsteking, vacuolaire veranderingen en intracellulaire amyloïde-afzettingen of 15/18nm-filamenten voldoen aan de criteria, ongeacht de klinische kenmerken.
- BMD-patiënten omvatten volwassen mannen (>18 jaar) van elke etnische of raciale groep met bewezen mutatie van het dystrofine-gen en blijven lopen na de leeftijd van 15 jaar.
- Mogelijkheid om mee te werken voor spiertesten
- Tekort aan spierkracht groter dan 2 standaarddeviatie onder de leeftijdsverwachting
- Bereidheid van seksueel actieve proefpersonen met voortplantingsvermogen (alleen mannelijke populatie) om betrouwbare anticonceptie toe te passen totdat na genoverdracht twee negatieve spermamonsters zijn verkregen
Uitsluitingscriteria:
- Actieve virale infectie
- Geschiedenis of bewijs van actieve infectie met hepatitis C, hepatitis A of B of HIV
- Patiënten met een andere oorzaak van spierzwakte op basis van medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, waaronder: myopathie (andere dystrofieën, polymyositis en dermatomyositis), neuropathie (van welke oorzaak dan ook), myasthenia gravis en zwakte gerelateerd aan degeneratieve gewrichtsaandoening van de wervelkolom.
- Lopende immunosuppressieve therapie of immunosuppressieve therapie binnen 3 maanden na aanvang van de studie (bijv. corticosteroïden, ciclosporine, tacrolimus, methotrexaat, cyclofosfamide, intraveneus immunoglobuline, rituximab)
- Gelijktijdige ziekte of behoefte aan chronische medicamenteuze behandeling die naar de mening van de PI onnodige risico's voor genoverdracht met zich meebrengt. Patiënten die een van de volgende geneesmiddelen gebruiken, worden uitgesloten: geneesmiddelen voor de behandeling van myopathie of neuropathie of middelen die worden gebruikt om diabetes mellitus te behandelen
- Knie- of enkelcontracturen voorkomen een goede spierkrachttest
- Patiënten met AAV1-neutraliserende antilichaamtiters ≥ 1:1600 zoals bepaald met ELISA-immunoassay
- Patiënten met een voorgeschiedenis van angina pectoris en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 6 maanden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort 1
Lage dosis: 2E11 vg/kg rAAV1.CMV.huFollistatin344
eenzijdig toegediend via intramusculaire injectie in een enkele quadricepsspier (n=3, alleen sIBM)
|
|
|
Experimenteel: Cohort 2
Gemiddelde dosering: 3E11 vg/kg per quadriceps van rAAV1.CMV.huFollistatin344
bilateraal toegediend via intramusculaire injectie aan beide quadriceps-spieren (n=6; 3 sIBM en 3 BMD)
|
|
|
Experimenteel: Cohort 3
Lage dosis: 6E11 vg/kg per quadriceps van rAAV1.CMV.huFollistatin344
bilateraal toegediend via intramusculaire injectie aan beide quadriceps-spieren (n=6; 3 sIBM en 3 BMD)
|
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid
Tijdsspanne: 2 jaar
|
Veiligheidsonderzoek gebaseerd op de ontwikkeling van onaanvaardbare toxiciteit, gedefinieerd als het optreden van behandelingsgerelateerde toxiciteiten van graad III of hoger.
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Spierfunctie- en krachttesten
Tijdsspanne: 2 jaar
|
|
2 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jerry R Mendell, M.D., Nationwide Children's Hospital
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Kota J, Handy CR, Haidet AM, Montgomery CL, Eagle A, Rodino-Klapac LR, Tucker D, Shilling CJ, Therlfall WR, Walker CM, Weisbrode SE, Janssen PM, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2009 Nov 11;1(6):6ra15. doi: 10.1126/scitranslmed.3000112.
- Rodino-Klapac LR, Haidet AM, Kota J, Handy C, Kaspar BK, Mendell JR. Inhibition of myostatin with emphasis on follistatin as a therapy for muscle disease. Muscle Nerve. 2009 Mar;39(3):283-96. doi: 10.1002/mus.21244.
- Miller TM, Kim SH, Yamanaka K, Hester M, Umapathi P, Arnson H, Rizo L, Mendell JR, Gage FH, Cleveland DW, Kaspar BK. Gene transfer demonstrates that muscle is not a primary target for non-cell-autonomous toxicity in familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Dec 19;103(51):19546-51. doi: 10.1073/pnas.0609411103. Epub 2006 Dec 12.
- Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, Gomez AM, Flanigan KM, Lowes LP, Alfano LN, Berry K, Meadows E, Lewis S, Braun L, Shontz K, Rouhana M, Clark KR, Rosales XQ, Al-Zaidy S, Govoni A, Rodino-Klapac LR, Hogan MJ, Kaspar BK. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015 Jan;23(1):192-201. doi: 10.1038/mt.2014.200. Epub 2014 Oct 17.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- NCH-696110
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .