Vaiheen 2 tutkimus Brutonin tyrosiinikinaasi-inhibiittorin PCI-32765 ja rituksimabin yhdistelmästä suuren riskin kroonisessa lymfosyyttisessä leukemiassa ja pienissä lymfosyyttisissä lymfoomapotilaissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 1. Potilailla on oltava korkean riskin CLL/SLL-diagnoosi, ja heitä on aiemmin hoidettu enintään kolmella aikaisemmalla hoitojaksolla. Korkean riskin CLL ja korkean riskin SLL määritellään 17p-deleetion tai 11q-deleetion tai TP53-mutaation läsnäololla. Jokainen CLL- ja SLL-potilas, jolla on lyhyt, alle 3 vuoden remissioaika aiemman ensimmäisen linjan kemoimmunoterapian, kuten FCR-hoidon jälkeen, täyttää myös korkean riskin CLL/SLL-kriteerit riippumatta sytogeneettisen taudin olemassaolosta tai puuttumisesta. poikkeavuuksia.
2. 2. CLL- ja SLL-potilaiden, joilla on 17p-deleetio tai TP53-mutaatio, ei tarvitse olla saanut mitään aikaisempaa hoitoa, koska CLL-/SLL-potilaiden huono tulos tavalliseen etulinjan kemoimmunoterapiaan, tällaiset potilaat ovat kelvollisia, jos heitä ei hoideta tai he ovat saaneet jopa 3 riviä aikaisempaa hoitoa.
3. Potilailla tulee olla indikaatio hoitoon 2008 IWCLL-kriteerien mukaan.
4. Potilaat ovat tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä yli 18-vuotiaita. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumus. Pystyy noudattamaan opintomenettelyjä ja jatkotutkimuksia.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) / Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0–1.
6. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä (esim. kondomeja, implantteja, injektiovalmisteita, yhdistelmäehkäisyvalmisteita, joitakin kohdunsisäisiä välineitä (IUD), seksuaalista pidättymistä tai steriloitua kumppania) tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen raskauden jälkeen. tutkimuslääkkeen annos. Hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​ovat kaikki naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Postmenopaussi määritellään seuraavasti: Amenorrea >/= 12 peräkkäistä kuukautta ilman muuta syytä ja dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso > 35 mIU/ml; hedelmällisessä iässä oleva mies on mies, jota ei ole steriloitu kirurgisesti.
7. Riittävä munuaisten ja maksan toiminta, kuten kaikki seuraavat osoittavat: Kokonaisbilirubiini </=1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN) lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin taudin vuoksi kohonnut bilirubiini, jotka saavat osallistua; alaniini (ALT) </=2,5 x ULN; ja arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 30 ml/min, laskettuna Cockcroft-Gault-yhtälöstä, ellei se liity sairauteen.
8. Ei sisällä aiempia pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden ajan lukuun ottamatta tällä hetkellä hoidettuja tyvisolukarsinoomaa, ihon levyepiteelisyöpää tai kohdunkaulan tai rinnan in situ -syöpää.
9. Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan virtsaraskaustesti (7 päivän kuluessa päivästä 1)

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
2. Hoito, mukaan lukien kemoterapia, kemoimmunoterapia, monoklonaalisten vasta-aineiden hoito, sädehoito, suuriannoksinen kortikosteroidihoito (yli 60 mg prednisonia tai vastaava päivittäin) tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen osallistumista tai samanaikaisesti tämän tutkimuksen kanssa.
3. Tutkimusaine, joka on saanut 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai on aiemmin ottanut PCI-32765:tä. Jos lääkkeeseen liittyvää toksisuutta on saatu ennen tätä ajankohtaa, lääkkeeseen liittyvien toksisuusaste on palautunut asteeseen 1 tai vähemmän ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
4. Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan (määriteltynä jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet, jotka eivät parane asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta).
5. Potilaat, joilla on hallitsematon autoimmuuninen hemolyyttinen anemia (AIHA) tai autoimmuuninen trombosytopenia (ITP).
6. Potilaat, joilla on vaikea hematopoieettinen vajaatoiminta, jonka absoluuttinen neutrofiilien määrä on alle 500/mikrolitra ja/tai verihiutaleiden määrä alle 30 000/mikrolitra tämän protokollan seulonnan aikana.
7. Mikä tahansa muu vakava samanaikainen sairaus tai jos sinulla on ollut vakava elinten toimintahäiriö tai sydän-, munuais-, maksa- tai muu elinjärjestelmä, joka voi asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin joutua PCI-32765- ja rituksimabihoitoon.
8. Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä seulonnasta, tai mikä tahansa luokan 3 tai 4 sydänsairaus New York Heart Associationin toiminnallisen luokituksen mukaan.
9. Merkittävät seulonta-EKG-poikkeavuudet, mukaan lukien vasemman nipun haarakatkos, 2. asteen AV-katkos tyyppi II, 3. asteen katkos, bradykardia ja QTc > 470 ms.
10. Mikä tahansa vakava sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka asettaa koehenkilön kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.
11. Aiemmin aivohalvaus tai aivoverenvuoto 6 kuukauden sisällä.
12. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta.
13. Suuri kirurginen toimenpide, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen päivää 1, suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana.
14. Pienet kirurgiset toimenpiteet, hienon neulan aspiraatiot tai ydinbiopsiat 7 päivän sisällä ennen päivää 1. Luuytimen aspiraatio ja/tai biopsia ovat sallittuja.
15. Vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma.
16. Hoito Coumadinilla. Potilaiden, jotka ovat äskettäin saaneet Coumadinia, on oltava poissa Coumadinista vähintään 7 päivää ennen tutkimuksen aloittamista.
17. Kaikki kemoterapia (esim. bendamustiini, syklofosfamidi, pentostatiini tai fludarabiini), immunoterapia (esim. alemtutsumabi tai ofatumumabi), luuytimensiirto, kokeellinen hoito tai sädehoito on kielletty tämän tutkimuksen hoidon aikana.
18. Sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa tai joihin saattaa liittyä Torsades de Pointes (katso liite F), on kielletty 7 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta ja tutkimuslääkehoidon aikana.
19. Vaatii hoitoa vahvoilla CYP3A4/5- ja/tai CYP2D6-estäjillä.