Estudio de fase 2 de la combinación del inhibidor de la tirosina quinasa PCI-32765 de Bruton y rituximab en pacientes con leucemia linfocítica crónica de alto riesgo y linfoma linfocítico pequeño

Criterios de inclusión:

1. 1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de CLL/SLL de alto riesgo y haber sido tratados previamente con hasta 3 líneas de terapia previa. La CLL de alto riesgo y la SLL de alto riesgo se definen por la presencia de una deleción 17p o una deleción 11q o una mutación TP53. Cualquier paciente con CLL y SLL que tenga una remisión corta de menos de 3 años después de la quimioinmunoterapia previa de primera línea, como el régimen FCR, también cumple los criterios de CLL/SLL de alto riesgo, independientemente de la presencia o ausencia de citogenéticos. anormalidades.
2. 2. No se requerirá que los pacientes con LLC y SLL con deleción 17p o mutación TP53 hayan recibido ningún tratamiento previo, dado el mal resultado de los pacientes con LLC/SLL a la quimioinmunoterapia estándar de primera línea, dichos pacientes serán elegibles si no reciben tratamiento o si han recibido hasta 3 líneas de terapia previa.
3. Los pacientes deben tener una indicación para el tratamiento según los criterios IWCLL de 2008.
4. Pacientes con edad > 18 años al momento de firmar el consentimiento informado. Comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado. Ser capaz de cumplir con los procedimientos de estudio y exámenes de seguimiento.
5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)/Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0-1.
6. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a practicar métodos anticonceptivos altamente efectivos (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el estudio y durante los 30 días posteriores al último dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil incluyen a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define de la siguiente manera: Amenorrea >/= 12 meses consecutivos sin otra causa y un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) >35 mIU/mL; un varón en edad fértil es cualquier varón que no haya sido esterilizado quirúrgicamente.
7. Función renal y hepática adecuada según lo indicado por todo lo siguiente: bilirrubina total </=1.5 x límite superior normal institucional (ULN) excepto para pacientes con elevación de bilirrubina debido a la enfermedad de Gilbert a quienes se les permitirá participar; una alanina (ALT) </=2,5 x LSN; y una depuración de creatinina estimada (CrCl) de > 30 ml/min, calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, a menos que esté relacionada con una enfermedad.
8. Libre de neoplasias malignas previas durante 3 años con la excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma in situ de cuello uterino o mama actualmente tratado.
9. Se requiere una prueba de embarazo en orina (dentro de los 7 días del día 1) para mujeres en edad fértil

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Tratamiento que incluye quimioterapia, quimioinmunoterapia, terapia con anticuerpos monoclonales, radioterapia, terapia con corticosteroides en dosis altas (más de 60 mg de prednisona o equivalente al día) o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la inscripción o simultáneamente con este ensayo.
3. Agente en investigación recibido dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o haber tomado PCI-32765 anteriormente. Si recibió cualquier agente en investigación antes de este punto de tiempo, las toxicidades relacionadas con el fármaco deben haberse recuperado a Grado 1 o menos antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Infecciones sistémicas fúngicas, bacterianas, virales o de otro tipo no controladas (definidas como la presentación de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento).
5. Pacientes con anemia hemolítica autoinmune (AIHA) no controlada o trombocitopenia autoinmune (ITP).
6. Pacientes con insuficiencia hematopoyética grave, definida por un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500/micro-L y/o un recuento de plaquetas inferior a 30 000/micro-L en el momento de la selección para este protocolo.
7. Cualquier otra enfermedad concurrente grave, o antecedentes de disfunción orgánica grave o enfermedad que involucre el corazón, los riñones, el hígado u otro sistema orgánico que pueda poner al paciente en un riesgo indebido para someterse a la terapia con PCI-32765 y rituximab.
8. Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
9. Anomalías significativas en el ECG de detección, incluidos bloqueo de rama izquierda, bloqueo AV de segundo grado tipo II, bloqueo de tercer grado, bradicardia y QTc > 470 mseg.
10. Cualquier condición médica grave, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
11. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral en los últimos 6 meses.
12. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
13. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al Día 1, anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
14. Procedimientos quirúrgicos menores, aspiraciones con aguja fina o biopsias centrales dentro de los 7 días anteriores al Día 1. Se permiten la aspiración y/o biopsia de médula ósea.
15. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
16. Tratamiento con Coumadin. Los pacientes que recibieron Coumadin recientemente deben haber dejado de tomar Coumadin durante al menos 7 días antes del inicio del estudio.
17. Se prohíbe cualquier quimioterapia (p. ej., bendamustina, ciclofosfamida, pentostatina o fludarabina), inmunoterapia (p. ej., alemtuzumab u ofatumumab), trasplante de médula ósea, terapia experimental o radioterapia durante la terapia en este estudio.
18. Está prohibido el uso de medicamentos que prolongan el intervalo QTc o que pueden estar asociados con Torsades de Pointes (consulte el Apéndice F) dentro de los 7 días posteriores al inicio del fármaco del estudio y durante el tratamiento con el fármaco del estudio.
19. Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4/5 y/o CYP2D6.