Fase 2 undersøgelse af kombinationen af ​​Brutons tyrosinkinasehæmmer PCI-32765 og rituximab i højrisiko kronisk lymfatisk leukæmi og små lymfatiske lymfompatienter

Inklusionskriterier:

1. 1.Patienter skal have en diagnose af højrisiko CLL/SLL og være tidligere behandlet med op til 3 linjers forudgående behandling. Højrisiko-CLL og højrisiko-SLL er defineret ved tilstedeværelsen af ​​en 17p-deletion eller 11q-deletion eller TP53-mutation. Enhver CLL- og SLL-patient, som har en kort remissionsvarighed på mindre end 3 år efter forudgående førstelinje-kemo-immunterapi, såsom FCR-kuren, opfylder også kriterierne for højrisiko-CLL/SLL, uanset tilstedeværelse eller fravær af cytogenetisk abnormiteter.
2. 2.CLL- og SLL-patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation vil ikke være forpligtet til at have modtaget nogen forudgående behandling, da CLL/SLL-patienter har dårligt resultat til standard frontline-kemo-immunoterapi, vil sådanne patienter være berettigede, hvis de er ubehandlede, eller hvis de har modtaget op til 3 linjers tidligere behandling.
3. Patienter skal have en indikation for behandling inden 2008 IWCLL-kriterier.
4. Patienter er > 18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke. Forstå og underskriv frivilligt et informeret samtykke. Kunne overholde studieprocedurer og opfølgende prøver.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO) præstationsstatus på 0-1.
6. Patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at praktisere yderst effektiv prævention (f.eks. kondomer, implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUDs], seksuel afholdenhed eller steriliseret partner) under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som følger: Amenoré >/= 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag og et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau >35 mIU/ml; en mand i den fødedygtige alder er enhver han, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret.
7. Tilstrækkelig nyre- og leverfunktion som angivet af alt af følgende: Total bilirubin </=1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med forhøjet bilirubin på grund af Gilberts sygdom, som vil få lov til at deltage; en alanin (ALT) </=2,5 x ULN; og en estimeret kreatininclearance (CrCl) på > 30 ml/min, som beregnet ved Cockcroft-Gault-ligningen, medmindre sygdomsrelateret.
8. Fri for tidligere maligne sygdomme i 3 år med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet.
9. En uringraviditetstest (inden for 7 dage efter dag 1) er påkrævet for kvinder i den fødedygtige alder

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder.
2. Behandling inklusive kemoterapi, kemo-immunterapi, monoklonal antistofterapi, strålebehandling, højdosis kortikosteroidbehandling (mere end 60 mg prednison eller tilsvarende dagligt) eller immunterapi inden for 21 dage før optagelse eller samtidig med dette forsøg.
3. Undersøgelsesmiddel modtaget inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller tidligere har taget PCI-32765. Hvis der er modtaget et forsøgsmiddel før dette tidspunkt, skal lægemiddelrelaterede toksiciteter være genvundet til grad 1 eller mindre før første dosis af forsøgslægemidlet.
4. Systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion ikke kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden bedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling).
5. Patienter med ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi (AIHA) eller autoimmun trombocytopeni (ITP).
6. Patienter med svær hæmatopoietisk insufficiens, som defineret ved et absolut neutrofiltal på mindre end 500/mikro-L og/eller et trombocyttal på mindre end 30.000/mikro-L på tidspunktet for screening for denne protokol.
7. Enhver anden alvorlig samtidig sygdom, eller har en historie med alvorlig organdysfunktion eller sygdom, der involverer hjerte, nyre, lever eller andet organsystem, som kan sætte patienten i unødig risiko for at gennemgå behandling med PCI-32765 og rituximab.
8. Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification.
9. Signifikante screenings-EKG-abnormiteter inklusive venstre grenblok, 2. grads AV-blok type II, 3. grads blokering, bradykardi og QTc > 470 msek.
10. Enhver alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, der sætter forsøgspersonen i uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen.
11. Anamnese med slagtilfælde eller hjerneblødning inden for 6 måneder.
12. Tegn på blødende diatese eller koagulopati.
13. Større kirurgisk indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før dag 1, forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen.
14. Mindre kirurgiske indgreb, finnålsaspirationer eller kernebiopsier inden for 7 dage før dag 1. Knoglemarvsaspiration og/eller biopsi er tilladt.
15. Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
16. Behandling med Coumadin. Patienter, der for nylig har modtaget Coumadin, skal være frakoblet Coumadin i mindst 7 dage før studiets start.
17. Enhver kemoterapi (f.eks. bendamustin, cyclophosphamid, pentostatin eller fludarabin), immunterapi (f.eks. alemtuzumab eller ofatumumab), knoglemarvstransplantation, eksperimentel terapi eller strålebehandling er forbudt under behandlingen i denne undersøgelse.
18. Brug af medicin, der vides at forlænge QTc-intervallet, eller som kan være forbundet med Torsades de Pointes (se appendiks F), er forbudt inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet og under undersøgelseslægemiddelbehandling.
19. Kræver behandling med stærke CYP3A4/5- og/eller CYP2D6-hæmmere.