Fase 2-studie van de combinatie van Bruton's tyrosinekinaseremmer PCI-32765 en Rituximab bij patiënten met een hoog risico op chronische lymfatische leukemie en klein lymfatisch lymfoom

Inclusiecriteria:

1. 1.Patiënten moeten een diagnose van CLL/SLL met een hoog risico hebben en eerder zijn behandeld met maximaal 3 eerdere therapielijnen. CLL met hoog risico en SLL met hoog risico wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een 17p-deletie of 11q-deletie of TP53-mutatie. Elke CLL- en SLL-patiënt met een korte remissieduur van minder dan 3 jaar na eerdere eerstelijns chemo-immunotherapie, zoals het FCR-regime, voldoet ook aan de criteria van CLL/SLL met een hoog risico, ongeacht de aan- of afwezigheid van cytogenetische afwijkingen.
2. 2. CLL- en SLL-patiënten met 17p-deletie of TP53-mutatie hoeven geen eerdere therapie te hebben ondergaan, gezien de slechte uitkomst van CLL/SLL-patiënten bij standaard eerstelijns chemo-immunotherapie, zullen dergelijke patiënten in aanmerking komen als ze onbehandeld zijn of als ze hebben tot 3 lijnen eerdere therapie gekregen.
3. Patiënten moeten een indicatie hebben voor behandeling volgens de IWCLL-criteria van 2008.
4. Patiënten ouder dan 18 jaar op het moment van ondertekening van geïnformeerde toestemming. Een geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen. Studieprocedures en vervolgonderzoeken kunnen naleven.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) prestatiestatus van 0-1.
6. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen (bijv. condooms, implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten [IUD's], seksuele onthouding of gesteriliseerde partner) tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis studiegeneesmiddel. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn alle vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) hebben ondergaan of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt als volgt gedefinieerd: Amenorroe >/= 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak en een gedocumenteerd serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau >35 mIE/ml; een man die zwanger kan worden is elke man die niet chirurgisch is gesteriliseerd.
7. Adequate nier- en leverfunctie zoals aangegeven door alle volgende kenmerken: Totaal bilirubine </=1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met een verhoogde bilirubine als gevolg van de ziekte van Gilbert die mogen deelnemen; een alanine (ALT) </=2,5 x ULN; en een geschatte creatinineklaring (CrCl) van > 30 ml/min, zoals berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking, tenzij ziektegerelateerd.
8. Vrij van eerdere maligniteiten gedurende 3 jaar, met uitzondering van huidig ​​behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals of de borst.
9. Een urine-zwangerschapstest (binnen 7 dagen na dag 1) is vereist voor vrouwen die zwanger kunnen worden

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
2. Behandeling inclusief chemotherapie, chemo-immunotherapie, therapie met monoklonale antilichamen, radiotherapie, therapie met hoge doses corticosteroïden (meer dan 60 mg prednison of equivalent per dag), of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving of gelijktijdig met deze studie.
3. Onderzoeksmiddel ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of hebben eerder PCI-32765 ingenomen. Indien vóór dit tijdstip een onderzoeksgeneesmiddel is ontvangen, moeten de geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten zijn hersteld tot Graad 1 of lager voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
4. Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is (gedefinieerd als het vertonen van aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling).
5. Patiënten met ongecontroleerde auto-immune hemolytische anemie (AIHA) of auto-immune trombocytopenie (ITP).
6. Patiënten met ernstige hematopoëtische insufficiëntie, zoals gedefinieerd door een absoluut aantal neutrofielen van minder dan 500/micro-L en/of een aantal bloedplaatjes van minder dan 30.000/micro-L op het moment van screening voor dit protocol.
7. Elke andere ernstige gelijktijdig optredende ziekte, of een voorgeschiedenis van ernstige orgaandisfunctie of ziekte waarbij het hart, de nieren, de lever of een ander orgaansysteem betrokken zijn, waardoor de patiënt een onnodig risico loopt om een ​​behandeling met PCI-32765 en rituximab te ondergaan.
8. Significante cardiovasculaire ziekte zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden na screening, of een klasse 3 of 4 hartziekte zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification.
9. Significante screening-ECG-afwijkingen waaronder linkerbundeltakblok, 2e graads AV-blok type II, 3e graads blok, bradycardie en QTc > 470 msec.
10. Elke ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
11. Geschiedenis van een beroerte of hersenbloeding binnen 6 maanden.
12. Bewijs van bloedingsdiathese of coagulopathie.
13. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1, anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek.
14. Kleine chirurgische ingrepen, fijne naaldaspiraties of kernbiopten binnen 7 dagen voorafgaand aan Dag 1. Beenmergaspiratie en/of biopsie zijn toegestaan.
15. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
16. Behandeling met Coumadin. Patiënten die onlangs Coumadin hebben gekregen, moeten gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek van Coumadin af zijn.
17. Elke vorm van chemotherapie (bijv. bendamustine, cyclofosfamide, pentostatine of fludarabine), immunotherapie (bijv. alemtuzumab of ofatumumab), beenmergtransplantatie, experimentele therapie of radiotherapie is tijdens de therapie in dit onderzoek verboden.
18. Het gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen of die in verband kunnen worden gebracht met torsades de pointes (zie bijlage F) is verboden binnen 7 dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel en tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Vereist behandeling met sterke CYP3A4/5- en/of CYP2D6-remmers.