Étude de phase 2 de l'association de l'inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton PCI-32765 et du rituximab chez les patients à haut risque de leucémie lymphoïde chronique et de petit lymphome lymphocytaire

Critère d'intégration:

1. 1.Les patients doivent avoir reçu un diagnostic de LLC/LL à haut risque et avoir déjà reçu jusqu'à 3 lignes de traitement antérieures. La LLC à haut risque et la SLL à haut risque sont définies par la présence d'une délétion 17p ou d'une délétion 11q ou d'une mutation TP53. Tout patient LLC et SLL qui a une courte durée de rémission de moins de 3 ans après une chimio-immunothérapie antérieure de première ligne, telle que le schéma FCR, remplit également les critères de LLC/SLL à haut risque, indépendamment de la présence ou de l'absence d'infections cytogénétiques. anomalies.
2. 2.Les patients LLC et SLL avec délétion 17p ou mutation TP53 ne seront pas tenus d'avoir reçu un traitement antérieur, étant donné les mauvais résultats des patients LLC/SLL à la chimio-immunothérapie de première ligne standard, ces patients seront éligibles s'ils ne sont pas traités ou si ils ont reçu jusqu'à 3 lignes de traitement antérieur.
3. Les patients doivent avoir une indication de traitement selon les critères IWCLL 2008.
4. Patients âgés de plus de 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé. Comprendre et signer volontairement un consentement éclairé. Être capable de se conformer aux procédures d'études et aux examens de suivi.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0-1.
6. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à pratiquer une contraception très efficace (par exemple, préservatifs, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence sexuelle ou partenaire stérilisé) pendant l'étude et pendant 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes en âge de procréer comprennent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée. La post-ménopause est définie comme suit : Aménorrhée >/= 12 mois consécutifs sans autre cause et taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL ; un homme en âge de procréer est un homme qui n'a pas été stérilisé chirurgicalement.
7. Fonction rénale et hépatique adéquate, comme indiqué par tous les éléments suivants : bilirubine totale </= 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle, sauf pour les patients présentant une élévation de la bilirubine due à la maladie de Gilbert qui seront autorisés à participer ; une Alanine (ALT) </=2,5 x LSN ; et une clairance estimée de la créatinine (CrCl) de > 30 mL/min, telle que calculée par l'équation de Cockcroft-Gault sauf si liée à la maladie.
8. Indemne de malignités antérieures pendant 3 ans, à l'exception des cellules basales, des carcinomes épidermoïdes de la peau ou des carcinomes in situ du col de l'utérus ou du sein actuellement traités.
9. Un test de grossesse urinaire (dans les 7 jours suivant le jour 1) est requis pour les femmes en âge de procréer

Critère d'exclusion:

1. Femelles gestantes ou allaitantes.
2. Traitement comprenant une chimiothérapie, une chimio-immunothérapie, une thérapie par anticorps monoclonaux, une radiothérapie, une corticothérapie à forte dose (plus de 60 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou une immunothérapie dans les 21 jours précédant l'inscription ou en même temps que cet essai.
3. Agent expérimental reçu dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou ayant déjà pris du PCI-32765. Si un agent expérimental a été reçu avant ce moment, les toxicités liées au médicament doivent avoir récupéré au grade 1 ou moins avant la première dose du médicament à l'étude.
4. Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement).
5. Patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune (AIHA) ou de thrombocytopénie auto-immune (ITP) non contrôlée.
6. Patients présentant une insuffisance hématopoïétique sévère, telle que définie par un nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500/micro-L et/ou un nombre de plaquettes inférieur à 30 000/micro-L au moment du dépistage pour ce protocole.
7. Toute autre maladie concomitante grave ou ayant des antécédents de dysfonctionnement organique grave ou de maladie impliquant le cœur, les reins, le foie ou un autre système organique pouvant exposer le patient à un risque indu de suivre un traitement par PCI-32765 et rituximab.
8. Maladie cardiovasculaire importante telle que des arythmies non contrôlées ou symptomatiques, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant le dépistage, ou toute maladie cardiaque de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association.
9. Anomalies ECG de dépistage importantes, y compris bloc de branche gauche, bloc AV du 2e degré de type II, bloc du 3e degré, bradycardie et QTc > 470 msec.
10. Toute condition médicale grave, anomalie de laboratoire ou maladie psychiatrique qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
11. Antécédents d'AVC ou d'hémorragie cérébrale dans les 6 mois.
12. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie.
13. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1, anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
14. Interventions chirurgicales mineures, aspirations à l'aiguille fine ou biopsies au trocart dans les 7 jours précédant le jour 1. L'aspiration et/ou la biopsie de la moelle osseuse sont autorisées.
15. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas.
16. Traitement au Coumadin. Les patients qui ont récemment reçu Coumadin doivent arrêter Coumadin pendant au moins 7 jours avant le début de l'étude.
17. Toute chimiothérapie (par exemple, bendamustine, cyclophosphamide, pentostatine ou fludarabine), immunothérapie (par exemple, alemtuzumab ou ofatumumab), greffe de moelle osseuse, thérapie expérimentale ou radiothérapie est interdite pendant le traitement de cette étude.
18. L'utilisation de médicaments connus pour prolonger l'intervalle QTc ou pouvant être associés à des torsades de pointes (voir l'annexe F) est interdite dans les 7 jours suivant le début du médicament à l'étude et pendant le traitement médicamenteux à l'étude.
19. Nécessite un traitement avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et/ou du CYP2D6.