Studio di fase 2 sulla combinazione dell'inibitore della tirosin-chinasi di Bruton PCI-32765 e Rituximab in pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica ad alto rischio e piccoli linfomi linfocitari

Criterio di inclusione:

1. 1. I pazienti devono avere una diagnosi di CLL/SLL ad alto rischio ed essere stati precedentemente trattati con un massimo di 3 linee di terapia precedente. La LLC ad alto rischio e la SLL ad alto rischio sono definite dalla presenza di una delezione 17p o delezione 11q o di una mutazione TP53. Qualsiasi paziente con LLC e SLL che ha una breve durata di remissione inferiore a 3 anni dopo una precedente chemioimmunoterapia di prima linea, come il regime FCR, soddisfa anche i criteri di CLL/SLL ad alto rischio, indipendentemente dalla presenza o assenza di anomalie.
2. 2. I pazienti affetti da LLC e SLL con delezione 17p o mutazione TP53 non dovranno aver ricevuto alcuna terapia precedente, dato lo scarso esito dei pazienti affetti da LLC/SLL alla chemioimmunoterapia standard di prima linea, tali pazienti saranno idonei se non trattati o se hanno ricevuto fino a 3 linee di terapia precedente.
3. I pazienti devono avere un'indicazione per il trattamento secondo i criteri IWCLL del 2008.
4. Pazienti di età > 18 anni al momento della firma del consenso informato. Comprendere e firmare volontariamente un consenso informato. Essere in grado di rispettare le procedure di studio e gli esami di follow-up.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organizzazione mondiale della sanità (OMS) pari a 0-1.
6. I pazienti in età fertile devono essere disposti a praticare un controllo delle nascite altamente efficace (ad esempio, preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultimo dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne in età fertile includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come segue: Amenorrea >/= 12 mesi consecutivi senza un'altra causa e un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) >35 mIU/mL; un maschio in età fertile è qualsiasi maschio che non è stato sterilizzato chirurgicamente.
7. Adeguata funzionalità renale ed epatica come indicato da tutti i seguenti: Bilirubina totale </= 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) ad eccezione dei pazienti con aumento della bilirubina dovuto alla malattia di Gilbert che saranno autorizzati a partecipare; un'alanina (ALT) </=2,5 x ULN; e una clearance della creatinina stimata (CrCl) di > 30 mL/min, calcolata dall'equazione di Cockcroft-Gault a meno che non sia correlata alla malattia.
8. Privo di precedenti tumori maligni per 3 anni ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma in situ della cervice o della mammella.
9. Un test di gravidanza sulle urine (entro 7 giorni dal giorno 1) è richiesto per le donne in età fertile

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano.
2. Trattamento comprendente chemioterapia, chemioimmunoterapia, terapia con anticorpi monoclonali, radioterapia, terapia con corticosteroidi ad alte dosi (più di 60 mg di prednisone o equivalente al giorno) o immunoterapia entro 21 giorni prima dell'arruolamento o in concomitanza con questo studio.
3. Agente sperimentale ricevuto entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o precedentemente assunto PCI-32765. Se ha ricevuto qualsiasi agente sperimentale prima di questo momento, le tossicità correlate al farmaco devono essere tornate al Grado 1 o inferiore prima della prima dose del farmaco in studio.
4. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti).
5. Pazienti con anemia emolitica autoimmune non controllata (AIHA) o trombocitopenia autoimmune (ITP).
6. Pazienti con grave insufficienza ematopoietica, definita da una conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/micro-L e/o una conta piastrinica inferiore a 30.000/micro-L al momento dello screening per questo protocollo.
7. Qualsiasi altra grave malattia concomitante o con una storia di grave disfunzione d'organo o malattia che coinvolge il cuore, i reni, il fegato o altri sistemi di organi che possono esporre il paziente a un rischio eccessivo di sottoporsi a terapia con PCI-32765 e rituximab.
8. Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association.
9. Anomalie ECG di screening significative tra cui blocco di branca sinistra, blocco AV di 2° grado di tipo II, blocco di 3° grado, bradicardia e QTc > 470 msec.
10. Qualsiasi grave condizione medica, anomalia di laboratorio o malattia psichiatrica che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
11. Storia di ictus o emorragia cerebrale entro 6 mesi.
12. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia.
13. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del Giorno 1, previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio.
14. Interventi chirurgici minori, aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima del giorno 1. Sono consentite l'aspirazione e/o la biopsia del midollo osseo.
15. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
16. Trattamento con Coumadin. I pazienti che hanno recentemente ricevuto Coumadin devono essere fuori Coumadin per almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio.
17. Qualsiasi chemioterapia (ad es. Bendamustina, ciclofosfamide, pentostatina o fludarabina), immunoterapia (ad es. Alemtuzumab o ofatumumab), trapianto di midollo osseo, terapia sperimentale o radioterapia è vietata durante la terapia in questo studio.
18. L'uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc o che possono essere associati a torsioni di punta (fare riferimento all'Appendice F) è proibito entro 7 giorni dall'inizio del farmaco in studio e durante il trattamento con il farmaco in studio.
19. Richiede un trattamento con potenti inibitori del CYP3A4/5 e/o del CYP2D6.