Phase-2-Studie zur Kombination von Brutons Tyrosinkinase-Inhibitor PCI-32765 und Rituximab bei Hochrisikopatienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und kleinen lymphatischen Lymphomen

Einschlusskriterien:

1. 1. Patienten müssen eine Hochrisiko-CLL/SLL-Diagnose haben und zuvor mit bis zu 3 Vortherapielinien behandelt worden sein. Hochrisiko-CLL und Hochrisiko-SLL werden durch das Vorhandensein einer 17p-Deletion oder 11q-Deletion oder einer TP53-Mutation definiert. Jeder CLL- und SLL-Patient, der eine kurze Remissionsdauer von weniger als 3 Jahren nach vorheriger Erstlinien-Chemo-Immuntherapie, wie z. B. dem FCR-Schema, aufweist, erfüllt auch die Kriterien einer Hochrisiko-CLL/SLL, unabhängig davon, ob eine zytogenetische Behandlung vorliegt oder nicht Anomalien.
2. 2. CLL- und SLL-Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation müssen keine vorherige Therapie erhalten haben, angesichts des schlechten Ergebnisses von CLL/SLL-Patienten auf Standard-Chemo-Immuntherapie an erster Stelle, solche Patienten kommen in Frage, wenn sie unbehandelt sind oder wenn Sie haben bis zu 3 Linien einer vorherigen Therapie erhalten.
3. Patienten müssen eine Indikation für eine Behandlung gemäß den IWCLL-Kriterien von 2008 haben.
4. Patientenalter > 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. Verstehe und unterschreibe freiwillig eine Einverständniserklärung. Studienablauf und Nachbereitungsprüfungen einhalten können.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 0-1.
6. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten hochwirksame Empfängnisverhütung (z. B. Kondome, Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessare [IUPs], sexuelle Abstinenz oder sterilisierter Partner) zu praktizieren Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter umfassen alle Frauen, die eine Menarche erlitten haben und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist wie folgt definiert: Amenorrhoe >/= 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache und ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum >35 mIU/ml; Ein Mann im gebärfähigen Alter ist jeder Mann, der nicht chirurgisch sterilisiert wurde.
7. Angemessene Nieren- und Leberfunktion gemäß allen folgenden Angaben: Gesamtbilirubin </=1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit Ausnahme von Patienten mit erhöhtem Bilirubin aufgrund von Gilbert-Krankheit, die teilnehmen dürfen; ein Alanin (ALT) </=2,5 x ULN; und eine geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) von > 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung, sofern nicht krankheitsbedingt.
8. Frei von früheren Malignomen für 3 Jahre mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
9. Ein Urin-Schwangerschaftstest (innerhalb von 7 Tagen nach Tag 1) ist für Frauen im gebärfähigen Alter erforderlich

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Behandlung einschließlich Chemotherapie, Chemoimmuntherapie, monoklonale Antikörpertherapie, Strahlentherapie, Hochdosis-Kortikosteroidtherapie (mehr als 60 mg Prednison oder Äquivalent täglich) oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor der Aufnahme oder gleichzeitig mit dieser Studie.
3. Prüfsubstanz, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurde oder zuvor PCI-32765 eingenommen hat. Wenn vor diesem Zeitpunkt ein Prüfpräparat erhalten wurde, müssen sich die arzneimittelbedingten Toxizitäten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments auf Grad 1 oder weniger erholt haben.
4. Nicht kontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
5. Patienten mit unkontrollierter autoimmuner hämolytischer Anämie (AIHA) oder autoimmuner Thrombozytopenie (ITP).
6. Patienten mit schwerer hämatopoetischer Insuffizienz, definiert durch eine absolute Neutrophilenzahl von weniger als 500/Mikro-L und/oder eine Thrombozytenzahl von weniger als 30.000/Mikro-L zum Zeitpunkt des Screenings für dieses Protokoll.
7. Jede andere schwere gleichzeitige Erkrankung oder eine Vorgeschichte mit schwerer Organfunktionsstörung oder Erkrankung des Herzens, der Niere, der Leber oder eines anderen Organsystems, die den Patienten einem übermäßigen Risiko aussetzen könnte, sich einer Therapie mit PCI-32765 und Rituximab zu unterziehen.
8. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification.
9. Signifikante Screening-EKG-Anomalien einschließlich Linksschenkelblock, AV-Block 2. Grades Typ II, Block 3. Grades, Bradykardie und QTc > 470 ms.
10. Jede ernsthafte Erkrankung, Laboranomalie oder psychiatrische Erkrankung, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
11. Vorgeschichte von Schlaganfall oder Hirnblutung innerhalb von 6 Monaten.
12. Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie.
13. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1, Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
14. Kleinere chirurgische Eingriffe, Feinnadelaspirationen oder Kernbiopsien innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1. Knochenmarkaspiration und/oder -biopsie sind erlaubt.
15. Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
16. Behandlung mit Coumadin. Patienten, die kürzlich Coumadin erhalten haben, müssen Coumadin für mindestens 7 Tage vor Beginn der Studie absetzen.
17. Jede Chemotherapie (z. B. Bendamustin, Cyclophosphamid, Pentostatin oder Fludarabin), Immuntherapie (z. B. Alemtuzumab oder Ofatumumab), Knochenmarktransplantation, experimentelle Therapie oder Strahlentherapie ist während der Therapie in dieser Studie verboten.
18. Die Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern oder die mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden können (siehe Anhang F), ist innerhalb von 7 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments und während der Behandlung mit dem Studienmedikament verboten.
19. Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A4/5- und/oder CYP2D6-Inhibitoren.