Badanie fazy 2 połączenia inhibitora kinazy tyrozynowej Brutona PCI-32765 i rytuksymabu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową wysokiego ryzyka i chłoniakiem z małych limfocytów

Kryteria przyjęcia:

1. 1. Pacjenci muszą mieć rozpoznaną CLL/SLL wysokiego ryzyka i być wcześniej leczeni maksymalnie 3 liniami wcześniejszej terapii. PBL wysokiego ryzyka i SLL wysokiego ryzyka definiuje się na podstawie obecności delecji 17p lub 11q lub mutacji TP53. Kryteria CLL/SLL wysokiego ryzyka spełnia również każdy pacjent z CLL i SLL, u którego po uprzedniej chemioimmunoterapii pierwszego rzutu, takiej jak schemat FCR, okres remisji trwający krócej niż 3 lata jest krótki, niezależnie od obecności lub braku cytogenetycznych nieprawidłowości.
2. 2. Pacjenci z CLL i SLL z delecją 17p lub mutacją TP53 nie będą musieli otrzymywać żadnej wcześniejszej terapii, biorąc pod uwagę złe wyniki pacjentów z CLL/SLL w przypadku standardowej chemioimmunoterapii pierwszego rzutu, tacy pacjenci będą kwalifikować się, jeśli nie będą leczeni lub jeśli otrzymali do 3 linii wcześniejszej terapii.
3. Pacjenci muszą mieć wskazania do leczenia według kryteriów IWCLL 2008.
4. Wiek pacjentów > 18 lat w chwili podpisania świadomej zgody. Zrozumieć i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę. Być w stanie przestrzegać procedur badania i badań kontrolnych.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 0-1.
6. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej antykoncepcji (np. prezerwatyw, implantów, zastrzyków, złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, niektórych wkładek wewnątrzmacicznych [IUD], abstynencji seksualnej lub sterylizacji partnera) podczas badania i przez 30 dni po ostatnim dawka badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to każda kobieta, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Okres po menopauzie definiuje się następująco: brak miesiączki >/= 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny i udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy >35 mIU/ml; mężczyzna w wieku rozrodczym to każdy mężczyzna, który nie został wysterylizowany chirurgicznie.
7. Odpowiednia czynność nerek i wątroby, na co wskazują wszystkie z poniższych kryteriów: bilirubina całkowita </=1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, z wyjątkiem pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny spowodowanym chorobą Gilberta, którzy zostaną dopuszczeni do udziału; alanina (ALT) </=2,5 x GGN; oraz szacowany klirens kreatyniny (CrCl) > 30 ml/min, obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta, chyba że jest związany z chorobą.
8. Wolny od wcześniejszych nowotworów złośliwych przez 3 lata, z wyjątkiem aktualnie leczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi.
9. U kobiet w wieku rozrodczym wymagane jest wykonanie testu ciążowego z moczu (w ciągu 7 dni od dnia 1.).

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Leczenie obejmujące chemioterapię, chemioimmunoterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi, radioterapię, terapię dużymi dawkami kortykosteroidów (więcej niż 60 mg prednizonu lub odpowiednik na dobę) lub immunoterapię w ciągu 21 dni przed włączeniem do badania lub jednocześnie z tym badaniem.
3. Badany agent otrzymał w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub wcześniej przyjmował PCI-32765. Jeśli otrzymano jakikolwiek badany środek przed tym punktem czasowym, toksyczność związana z lekiem musiała ustąpić do stopnia 1. lub niższego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. Ogólnoustrojowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna niekontrolowana (zdefiniowana jako wykazująca utrzymujące się oznaki/podmioty związane z infekcją i bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia).
5. Pacjenci z niekontrolowaną niedokrwistością autoimmunohemolityczną (AIHA) lub małopłytkowością autoimmunologiczną (ITP).
6. Pacjenci z ciężką niewydolnością układu krwiotwórczego, definiowaną jako bezwzględna liczba neutrofili poniżej 500/mikro-l i/lub liczba płytek krwi poniżej 30 000/mikro-l w momencie badania przesiewowego w tym protokole.
7. Jakakolwiek inna współistniejąca ciężka choroba lub poważne dysfunkcje narządów lub choroby serca, nerek, wątroby lub innych narządów w wywiadzie, które mogą narazić pacjenta na nadmierne ryzyko poddania się leczeniu PCI-32765 i rytuksymabem.
8. Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association.
9. Istotne przesiewowe nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, blok III stopnia, bradykardia i odstęp QTc > 470 ms.
10. Każdy poważny stan medyczny, nieprawidłowości laboratoryjne lub choroba psychiczna, które narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby on uczestniczyć w badaniu.
11. Historia udaru mózgu lub krwotoku mózgowego w ciągu 6 miesięcy.
12. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii.
13. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed Dniem 1, przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania.
14. Drobne zabiegi chirurgiczne, aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed Dniem 1. Dozwolona jest aspiracja i/lub biopsja szpiku kostnego.
15. Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
16. Leczenie kumadyną. Pacjenci, którzy niedawno otrzymywali Coumadin, muszą być odstawieni od Coumadin przez co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem badania.
17. Jakakolwiek chemioterapia (np. bendamustyna, cyklofosfamid, pentostatyna lub fludarabina), immunoterapia (np. alemtuzumab lub ofatumumab), przeszczep szpiku kostnego, terapia eksperymentalna lub radioterapia są zabronione podczas terapii w tym badaniu.
18. Stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub które mogą być związane z Torsades de Pointes (patrz Załącznik F) jest zabronione w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem i podczas leczenia badanym lekiem.
19. Wymaga leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4/5 i/lub CYP2D6.