Fas 2-studie av kombinationen av Brutons tyrosinkinashämmare PCI-32765 och rituximab i patienter med hög risk för kronisk lymfatisk leukemi och små lymfatiska lymfom

Inklusionskriterier:

1. 1.Patienter måste ha diagnosen högrisk-KLL/SLL och tidigare behandlats med upp till 3 rader av tidigare behandling. Högrisk-KLL och högrisk-SLL definieras av närvaron av en 17p-deletion eller 11q-deletion eller TP53-mutation. Alla KLL- och SLL-patienter som har en kort remissionstid på mindre än 3 år efter tidigare förstahandskemo-immunoterapi, såsom FCR-kuren, uppfyller också kriterierna för högrisk-KLL/SLL, oavsett närvaro eller frånvaro av cytogenetik. abnormiteter.
2. 2.KLL- och SLL-patienter med 17p-deletion eller TP53-mutation kommer inte att behöva ha fått någon tidigare terapi, med tanke på det dåliga resultatet för CLL/SLL-patienter med standard kemo-immunoterapi i frontlinjen, kommer sådana patienter att vara berättigade om de är obehandlade eller om de de har fått upp till 3 rader av tidigare terapi.
3. Patienter måste ha en indikation för behandling senast 2008 IWCLL-kriterier.
4. Patienter är > 18 år vid tidpunkten för undertecknande av informerat samtycke. Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke. Kunna följa studierutiner och uppföljningsprov.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO) prestationsstatus på 0-1.
6. Patienter i fertil ålder måste vara villiga att utöva mycket effektiv preventivmedel (t.ex. kondomer, implantat, injicerbara p-piller, kombinerade p-piller, vissa intrauterina anordningar [IUDs], sexuell avhållsamhet eller steriliserad partner) under studien och i 30 dagar efter den sista dos av studieläkemedlet. Kvinnor i fertil ålder inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras enligt följande: Amenorré >/= 12 månader i följd utan annan orsak och en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum >35 mIU/ml; en fertil hane är varje hane som inte har steriliserats kirurgiskt.
7. Tillräcklig njur- och leverfunktion som indikeras av allt av följande: Total bilirubin </=1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) förutom patienter med förhöjd bilirubin på grund av Gilberts sjukdom som kommer att tillåtas delta; en alanin (ALT) </=2,5 x ULN; och ett uppskattat kreatininclearance (CrCl) på > 30 ml/min, beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation om inte sjukdomsrelaterad.
8. Fri från tidigare maligniteter i 3 år med undantag av för närvarande behandlad basalcell, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen eller bröstet.
9. Ett uringraviditetstest (inom 7 dagar efter dag 1) krävs för fertila kvinnor

Exklusions kriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor.
2. Behandling inklusive kemoterapi, kemo-immunoterapi, monoklonal antikroppsterapi, strålbehandling, högdosbehandling med kortikosteroider (mer än 60 mg prednison eller motsvarande dagligen), eller immunterapi inom 21 dagar före inskrivning eller samtidigt med denna studie.
3. Undersökningsmedel som erhållits inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet eller har tidigare tagit PCI-32765. Om man fått något prövningsmedel före denna tidpunkt måste läkemedelsrelaterade toxiciteter ha återhämtat sig till grad 1 eller lägre före den första dosen av studieläkemedlet.
4. Systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte kontrolleras (definieras som att uppvisa pågående tecken/symtom relaterade till infektionen och utan förbättring, trots lämplig antibiotika eller annan behandling).
5. Patienter med okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller autoimmun trombocytopeni (ITP).
6. Patienter med allvarlig hematopoetisk insufficiens, enligt definitionen av ett absolut antal neutrofiler på mindre än 500/mikro-L och/eller ett trombocytantal på mindre än 30 000/mikro-L vid tidpunkten för screening för detta protokoll.
7. Alla andra allvarliga samtidiga sjukdomar, eller har en historia av allvarlig organdysfunktion eller sjukdom som involverar hjärtat, njuren, levern eller andra organsystem som kan utsätta patienten för en överdriven risk att genomgå behandling med PCI-32765 och rituximab.
8. Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom okontrollerade eller symtomatiska arytmier, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt inom 6 månader efter screening, eller någon klass 3 eller 4 hjärtsjukdom enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification.
9. Signifikanta screening-EKG-avvikelser inklusive vänster grenblock, 2:a gradens AV-block typ II, 3:e gradens block, bradykardi och QTc > 470 msek.
10. Alla allvarliga medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
11. Historik av stroke eller hjärnblödning inom 6 månader.
12. Bevis på blödande diates eller koagulopati.
13. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före dag 1, förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång.
14. Mindre kirurgiska ingrepp, finnålsaspirationer eller kärnbiopsier inom 7 dagar före dag 1. Benmärgsaspiration och/eller biopsi är tillåtna.
15. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
16. Behandling med Coumadin. Patienter som nyligen fått Coumadin måste vara avstängda med Coumadin i minst 7 dagar innan studien påbörjas.
17. All kemoterapi (t.ex. bendamustin, cyklofosfamid, pentostatin eller fludarabin), immunterapi (t.ex. alemtuzumab eller ofatumumab), benmärgstransplantation, experimentell behandling eller strålbehandling är förbjuden under behandlingen i denna studie.
18. Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QTc-intervallet eller som kan vara associerade med Torsades de Pointes (se bilaga F) är förbjudna inom 7 dagar efter påbörjad studieläkemedel och under studieläkemedelsbehandling.
19. Kräver behandling med starka CYP3A4/5- och/eller CYP2D6-hämmare.