Фаза 2 исследования комбинации ингибитора тирозинкиназы Брутона PCI-32765 и ритуксимаба у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом высокого риска и мелкой лимфоцитарной лимфомой

Критерии включения:

1. 1. Пациенты должны иметь диагноз ХЛЛ/СЛЛ высокого риска и ранее пройти до 3 линий предшествующей терапии. ХЛЛ высокого риска и СЛЛ высокого риска определяются наличием делеции 17p или делеции 11q или мутации TP53. Любой пациент с ХЛЛ и СЛЛ с короткой ремиссией менее 3 лет после предшествующей химио-иммунотерапии первой линии, такой как режим FCR, также соответствует критериям ХЛЛ/СЛЛ высокого риска, независимо от наличия или отсутствия цитогенетических аномалии.
2. 2. Пациенты с ХЛЛ и СЛЛ с делецией 17p или мутацией TP53 не обязаны получать какую-либо предшествующую терапию, учитывая плохой исход у пациентов с ХЛЛ/СЛЛ стандартной химио-иммунотерапии первой линии, такие пациенты будут иметь право на участие, если они не получают лечения или если они получили до 3 линий предшествующей терапии.
3. Пациенты должны иметь показания для лечения в соответствии с критериями IWCLL 2008 года.
4. Возраст пациентов > 18 лет на момент подписания информированного согласия. Понять и добровольно подписать информированное согласие. Быть в состоянии соблюдать процедуры обучения и последующие экзамены.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG)/Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) — 0–1.
6. Пациентки детородного возраста должны быть готовы практиковать высокоэффективные противозачаточные средства (например, презервативы, имплантаты, инъекции, комбинированные оральные контрацептивы, некоторые внутриматочные спирали [ВМС], половое воздержание или стерилизованный партнер) во время исследования и в течение 30 дней после последнего исследования. дозы исследуемого препарата. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется следующим образом: аменорея >/= 12 месяцев подряд без другой причины и документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке >35 мМЕ/мл; мужчина детородного возраста - это любой мужчина, который не был стерилизован хирургическим путем.
7. Адекватная функция почек и печени, на что указывают все следующие признаки: общий билирубин </=1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с повышением билирубина из-за болезни Жильбера, которым будет разрешено участвовать; аланин (ALT) </=2,5 x ULN; и предполагаемый клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин, рассчитанный по уравнению Кокрофта-Голта, если он не связан с заболеванием.
8. Отсутствие предшествующих злокачественных новообразований в течение 3 лет, за исключением базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или молочной железы.
9. Анализ мочи на беременность (в течение 7 дней после 1-го дня) требуется женщинам с детородным потенциалом.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины.
2. Лечение, включая химиотерапию, химио-иммунотерапию, терапию моноклональными антителами, лучевую терапию, терапию высокими дозами кортикостероидов (более 60 мг преднизона или его эквивалента в день) или иммунотерапию в течение 21 дня до включения или одновременно с этим исследованием.
3. Исследуемый агент получали в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата или ранее принимали PCI-32765. Если до этого момента времени пациент получал какой-либо исследуемый препарат, токсичность, связанная с препаратом, должна была восстановиться до степени 1 или ниже до первой дозы исследуемого препарата.
4. Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая неконтролируемая инфекция (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, без улучшения состояния, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение).
5. Пациенты с неконтролируемой аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА) или аутоиммунной тромбоцитопенией (ИТП).
6. Пациенты с тяжелой гемопоэтической недостаточностью, определяемой по абсолютному количеству нейтрофилов менее 500/мкл и/или количеству тромбоцитов менее 30 000/мкл во время скрининга по этому протоколу.
7. Любое другое тяжелое сопутствующее заболевание или наличие в анамнезе серьезной органной дисфункции или заболевания, затрагивающего сердце, почки, печень или другую систему органов, которые могут подвергать пациента неоправданному риску прохождения терапии PCI-32765 и ритуксимабом.
8. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
9. Значительные отклонения на ЭКГ при скрининге, включая блокаду левой ножки пучка Гиса, АВ-блокаду 2-й степени типа II, блокаду 3-й степени, брадикардию и QTc > 470 мс.
10. Любое серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
11. История инсульта или кровоизлияния в мозг в течение 6 месяцев.
12. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии.
13. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня, ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.
14. Малые хирургические вмешательства, тонкоигольная аспирация или пункционная биопсия в течение 7 дней до 1-го дня. Допускается аспирация костного мозга и/или биопсия.
15. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
16. Лечение кумадином. Пациенты, которые недавно получали кумадин, должны отказаться от кумадина как минимум за 7 дней до начала исследования.
17. Любая химиотерапия (например, бендамустин, циклофосфамид, пентостатин или флударабин), иммунотерапия (например, алемтузумаб или офатумумаб), трансплантация костного мозга, экспериментальная терапия или лучевая терапия запрещены во время терапии в этом исследовании.
18. Использование лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QTc или которые могут быть связаны с пируэтной желудочковой тахикардией (см. Приложение F), запрещено в течение 7 дней после начала приема исследуемого препарата и во время лечения исследуемым препаратом.
19. Требуется лечение сильными ингибиторами CYP3A4/5 и/или CYP2D6.