Estudo de Fase 2 da Combinação de Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 e Rituximab em Pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica de Alto Risco e Linfoma Linfocítico Pequeno

Critério de inclusão:

1. 1. Os pacientes devem ter um diagnóstico de LLC/SLL de alto risco e serem previamente tratados com até 3 linhas de terapia prévia. CLL de alto risco e SLL de alto risco são definidos pela presença de uma deleção 17p ou deleção 11q ou mutação TP53. Qualquer paciente com LLC e SLL que tenha uma duração de remissão curta de menos de 3 anos após quimioimunoterapia de primeira linha anterior, como o regime FCR, também preenche os critérios de LLC/SLL de alto risco, independentemente da presença ou ausência de citogenética anormalidades.
2. 2. Os pacientes com LLC e SLL com deleção 17p ou mutação TP53 não precisarão ter recebido nenhuma terapia anterior, dado o mau resultado dos pacientes com LLC/SLL para quimioimunoterapia padrão de linha de frente, tais pacientes serão elegíveis se não forem tratados ou se eles receberam até 3 linhas de terapia anterior.
3. Os pacientes devem ter indicação de tratamento de acordo com os Critérios IWCLL de 2008.
4. Pacientes com idade > 18 anos no momento da assinatura do consentimento informado. Entenda e assine voluntariamente um consentimento informado. Ser capaz de cumprir os procedimentos de estudo e exames de acompanhamento.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organização Mundial da Saúde (OMS) de 0-1.
6. As pacientes com potencial para engravidar devem estar dispostas a praticar controle de natalidade altamente eficaz (por exemplo, preservativos, implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIUs], abstinência sexual ou parceiro esterilizado) durante o estudo e por 30 dias após o último dose do medicamento do estudo. Mulheres com potencial para engravidar incluem qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida da seguinte forma: Amenorréia >/= 12 meses consecutivos sem outra causa e nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) >35 mIU/mL; um homem com potencial para engravidar é qualquer homem que não tenha sido esterilizado cirurgicamente.
7. Função renal e hepática adequada, conforme indicado por todos os seguintes: Bilirrubina total </=1,5 x Limite Superior do Normal (LSN) institucional, exceto para pacientes com elevação de bilirrubina devido à doença de Gilbert, que poderão participar; uma Alanina (ALT) </=2,5 x LSN; e um clearance de creatinina (CrCl) estimado de > 30 mL/min, calculado pela equação de Cockcroft-Gault, a menos que esteja relacionado à doença.
8. Livre de malignidades prévias por 3 anos, com exceção de células basais, carcinoma de células escamosas da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama.
9. Um teste de gravidez de urina (dentro de 7 dias do dia 1) é necessário para mulheres com potencial para engravidar

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou amamentando.
2. Tratamento incluindo quimioterapia, quimioimunoterapia, terapia com anticorpos monoclonais, radioterapia, terapia com corticosteroides em altas doses (mais de 60 mg de prednisona ou equivalente diariamente) ou imunoterapia 21 dias antes da inscrição ou concomitante a este estudo.
3. Agente experimental recebido dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou que já tenha tomado PCI-32765. Se recebeu qualquer agente experimental antes deste ponto de tempo, as toxicidades relacionadas ao medicamento devem ter recuperado para Grau 1 ou menos antes da primeira dose do medicamento em estudo.
4. Infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada (definida como a exibição contínua de sinais/sintomas relacionados à infecção e sem melhora, apesar de antibióticos apropriados ou outro tratamento).
5. Pacientes com Anemia Hemolítica Autoimune (AIHA) não controlada ou Trombocitopenia Autoimune (PTI).
6. Pacientes com insuficiência hematopoiética grave, definida por contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/micro-L e/ou contagem de plaquetas inferior a 30.000/micro-L no momento da triagem para este protocolo.
7. Qualquer outra doença concomitante grave ou histórico de disfunção orgânica grave ou doença envolvendo o coração, rim, fígado ou outro sistema orgânico que possa colocar o paciente em risco indevido de se submeter à terapia com PCI-32765 e rituximabe.
8. Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association.
9. Anormalidades significativas no ECG de triagem, incluindo bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio AV de 2º grau tipo II, bloqueio de 3º grau, bradicardia e QTc > 470 ms.
10. Qualquer condição médica séria, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
11. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral nos últimos 6 meses.
12. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia.
13. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do Dia 1, antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
14. Pequenos procedimentos cirúrgicos, aspirações com agulha fina ou biópsias dentro de 7 dias antes do Dia 1. Aspiração e/ou biópsia de medula óssea são permitidos.
15. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
16. Tratamento com Coumadin. Os pacientes que receberam Coumadin recentemente devem estar sem Coumadin por pelo menos 7 dias antes do início do estudo.
17. Qualquer quimioterapia (por exemplo, bendamustina, ciclofosfamida, pentostatina ou fludarabina), imunoterapia (por exemplo, alemtuzumabe ou ofatumumabe), transplante de medula óssea, terapia experimental ou radioterapia é proibida durante a terapia neste estudo.
18. O uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc ou que podem estar associados a Torsades de Pointes (consulte o Apêndice F) é proibido dentro de 7 dias após o início do medicamento do estudo e durante o tratamento com o medicamento do estudo.
19. Requer tratamento com fortes inibidores de CYP3A4/5 e/ou CYP2D6.