Fase 2-studie av kombinasjonen av Brutons tyrosinkinase-hemmer PCI-32765 og rituximab i høyrisiko kronisk lymfatisk leukemi og små lymfatiske lymfompasienter

Inklusjonskriterier:

1. 1. Pasienter må ha diagnosen høyrisiko-KLL/SLL og være tidligere behandlet med opptil 3 linjer med tidligere behandling. Høyrisiko-KLL og høyrisiko-SLL er definert av tilstedeværelsen av en 17p-delesjon eller 11q-sletting eller TP53-mutasjon. Enhver KLL- og SLL-pasient som har en kort remisjonsvarighet på mindre enn 3 år etter tidligere førstelinjekjemo-immunterapi, slik som FCR-kuren, oppfyller også kriteriene for høyrisiko-KLL/SLL, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av cytogenetisk stoff. abnormiteter.
2. 2.KLL- og SLL-pasienter med 17p-delesjon eller TP53-mutasjon vil ikke kreves å ha mottatt noen tidligere terapi, gitt det dårlige resultatet av CLL/SLL-pasienter til standard frontlinjekjemo-immunoterapi, vil slike pasienter være kvalifisert hvis de er ubehandlet eller hvis de har mottatt opptil 3 linjer med tidligere behandling.
3. Pasienter må ha indikasjon for behandling innen 2008 IWCLL-kriterier.
4. Pasienter > 18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke. Forstå og frivillig signere et informert samtykke. Kunne etterleve studieprosedyrer og oppfølgingsundersøkelser.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/World Health Organization (WHO) prestasjonsstatus på 0-1.
6. Pasienter i fertil alder må være villige til å praktisere svært effektiv prevensjon (f.eks. kondomer, implantater, injiserbare p-piller, kombinerte orale prevensjonsmidler, enkelte intrauterine enheter [IUDs], seksuell avholdenhet eller sterilisert partner) i løpet av studien og i 30 dager etter den siste. dose studiemedisin. Kvinner i fertil alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som følger: Amenoré >/= 12 påfølgende måneder uten annen årsak og dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå >35 mIU/ml; en fertil mann er enhver hann som ikke er kirurgisk sterilisert.
7. Tilstrekkelig nyre- og leverfunksjon som indikert av alt av følgende: Total bilirubin </=1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) bortsett fra pasienter med bilirubinøkning på grunn av Gilberts sykdom som vil få delta; en alanin (ALT) </=2,5 x ULN; og en estimert kreatininclearance (CrCl) på > 30 ml/min, som beregnet av Cockcroft-Gault-ligningen med mindre sykdomsrelatert.
8. Fri for tidligere maligniteter i 3 år med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet.
9. En uringraviditetstest (innen 7 dager etter dag 1) er nødvendig for kvinner i fertil alder

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner.
2. Behandling inkludert kjemoterapi, kjemo-immunoterapi, monoklonal antistoffterapi, strålebehandling, høydose kortikosteroidbehandling (mer enn 60 mg prednison eller tilsvarende daglig), eller immunterapi innen 21 dager før registrering eller samtidig med denne studien.
3. Undersøkelsesmiddel mottatt innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller har tidligere tatt PCI-32765. Hvis du har mottatt et undersøkelsesmiddel før dette tidspunktet, må legemiddelrelaterte toksisiteter ha gjenvunnet til grad 1 eller mindre før første dose av studiemedikamentet.
4. Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som å vise pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten bedring, til tross for passende antibiotika eller annen behandling).
5. Pasienter med ukontrollert autoimmun hemolytisk anemi (AIHA) eller autoimmun trombocytopeni (ITP).
6. Pasienter med alvorlig hematopoietisk insuffisiens, som definert ved et absolutt nøytrofiltall på mindre enn 500/mikro-L og/eller et blodplateantall på mindre enn 30 000/mikro-L på tidspunktet for screening for denne protokollen.
7. Enhver annen alvorlig samtidig sykdom, eller har en historie med alvorlig organdysfunksjon eller sykdom som involverer hjerte, nyre, lever eller andre organsystem som kan sette pasienten i overdreven risiko for å gjennomgå behandling med PCI-32765 og rituximab.
8. Betydelig kardiovaskulær sykdom som ukontrollerte eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt innen 6 måneder etter screening, eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesykdom som definert av New York Heart Association Functional Classification.
9. Signifikante screening-EKG-avvik inkludert venstre grenblokk, 2. grads AV-blokk type II, 3. grads blokkering, bradykardi og QTc > 470 msek.
10. Enhver alvorlig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien.
11. Anamnese med hjerneslag eller hjerneblødning innen 6 måneder.
12. Bevis på blødende diatese eller koagulopati.
13. Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før dag 1, forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien.
14. Mindre kirurgiske inngrep, finnålsaspirasjoner eller kjernebiopsier innen 7 dager før dag 1. Benmargsaspirasjon og/eller biopsi er tillatt.
15. Alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
16. Behandling med Coumadin. Pasienter som nylig har fått Coumadin må være av med Coumadin i minst 7 dager før studiestart.
17. Enhver kjemoterapi (f.eks. bendamustin, cyklofosfamid, pentostatin eller fludarabin), immunterapi (f.eks. alemtuzumab eller ofatumumab), benmargstransplantasjon, eksperimentell terapi eller strålebehandling er forbudt under behandlingen i denne studien.
18. Bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet eller som kan være assosiert med Torsades de Pointes (se vedlegg F) er forbudt innen 7 dager etter oppstart av studiemedikamentet og under studiemedikamentell behandling.
19. Krever behandling med sterke CYP3A4/5- og/eller CYP2D6-hemmere.