Studie fáze 2 kombinace inhibitoru Brutonovy tyrosinkinázy PCI-32765 a rituximabu u vysoce rizikových pacientů s chronickou lymfocytární leukémií a malým lymfocytárním lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. 1. Pacienti musí mít diagnózu vysoce rizikového CLL/SLL a musí být předtím léčeni až 3 liniemi předchozí terapie. Vysoce riziková CLL a vysoce riziková SLL je definována přítomností delece 17p nebo delece 11q nebo mutace TP53. Jakýkoli pacient s CLL a SLL, který má krátkou dobu trvání remise kratší než 3 roky po předchozí chemoimunoterapii první linie, jako je režim FCR, také splňuje kritéria vysoce rizikové CLL/SLL, bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost cytogenetického abnormality.
2. 2. U pacientů s CLL a SLL s delecí 17p nebo mutací TP53 nebude vyžadována žádná předchozí léčba, vzhledem ke špatnému výsledku standardní frontové chemoimunoterapie u pacientů s CLL/SLL, tito pacienti budou způsobilí, pokud nejsou léčeni nebo pokud absolvovali až 3 linie předchozí terapie.
3. Pacienti musí mít indikaci k léčbě podle kritérií IWCLL 2008.
4. Pacienti jsou v době podpisu informovaného souhlasu starší 18 let. Pochopte a dobrovolně podepište informovaný souhlas. Umět dodržovat studijní postupy a navazující zkoušky.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Světové zdravotnické organizace (WHO) 0-1.
6. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou antikoncepci (např. kondomy, implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], sexuální abstinenci nebo sterilizovaný partner) během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávka studovaného léku. Ženy ve fertilním věku zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována následovně: Amenorea >/= 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny a dokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru >35 mIU/ml; muž v plodném věku je každý muž, který nebyl chirurgicky sterilizován.
7. Přiměřená funkce ledvin a jater, jak je indikováno všemi následujícími údaji: Celkový bilirubin </=1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů se zvýšenou hladinou bilirubinu v důsledku Gilbertovy choroby, kteří se budou moci zúčastnit; alanin (ALT) < 2,5 x ULN; a odhadovanou clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min, jak je vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice, pokud to nesouvisí s onemocněním.
8. Bez předchozích malignit po dobu 3 let s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu.
9. U žen ve fertilním věku je vyžadován těhotenský test moči (do 7 dnů od 1. dne)

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy.
2. Léčba zahrnující chemoterapii, chemoimunoterapii, terapii monoklonálními protilátkami, radioterapii, terapii vysokými dávkami kortikosteroidů (více než 60 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo imunoterapii během 21 dnů před zařazením do studie nebo souběžně s touto studií.
3. Vyšetřovací činidlo bylo přijato během 30 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo již dříve užívalo PCI-32765. Pokud byla před tímto časovým bodem přijata jakákoliv zkoumaná látka, toxicita související s léčivem se musí vrátit na stupeň 1 nebo nižší před první dávkou studovaného léčiva.
4. Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce nekontrolovaná (definovaná jako projevující přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí a bez zlepšení, navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě).
5. Pacienti s nekontrolovanou autoimunitní hemolytickou anémií (AIHA) nebo autoimunitní trombocytopenií (ITP).
6. Pacienti s těžkou hematopoetickou insuficiencí, definovanou absolutním počtem neutrofilů nižším než 500/mikro-l a/nebo počtem krevních destiček nižším než 30 000/mikro-l v době screeningu pro tento protokol.
7. Jakékoli jiné závažné souběžné onemocnění nebo máte v anamnéze vážnou orgánovou dysfunkci nebo onemocnění zahrnující srdce, ledviny, játra nebo jiný orgánový systém, které mohou pacienta vystavit nepřiměřenému riziku podstoupit léčbu PCI-32765 a rituximabem.
8. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association.
9. Významné screeningové abnormality EKG včetně blokády levého raménka, AV blokády 2. stupně typu II, blokády 3. stupně, bradykardie a QTc > 470 ms.
10. Jakýkoli vážný zdravotní stav, laboratorní abnormalita nebo psychiatrické onemocnění, které vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie.
11. Anamnéza mrtvice nebo mozkového krvácení do 6 měsíců.
12. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie.
13. Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem, očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
14. Menší chirurgické zákroky, aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před 1. dnem. Aspirace kostní dřeně a/nebo biopsie jsou povoleny.
15. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
16. Léčba Coumadinem. Pacienti, kteří nedávno dostali Coumadin, musí být bez Coumadinu alespoň 7 dní před začátkem studie.
17. Jakákoli chemoterapie (např. bendamustin, cyklofosfamid, pentostatin nebo fludarabin), imunoterapie (např. alemtuzumab nebo ofatumumab), transplantace kostní dřeně, experimentální terapie nebo radioterapie je během terapie v této studii zakázána.
18. Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval nebo které mohou být spojeny s Torsades de Pointes (viz Příloha F), je zakázáno do 7 dnů od zahájení studovaného léku a během léčby studovaným lékem.
19. Vyžaduje léčbu silnými inhibitory CYP3A4/5 a/nebo CYP2D6.