Geeniterapia Nethertonin oireyhtymään
Vaihe I tutkimus ex-vivo lentivirusgeeniterapiasta perinnöllisen ihosairauden Nethertonin oireyhtymässä
Nethertonin oireyhtymä on vakava ihosairaus, jonka aiheuttaa SPINK5-nimisen geenin vaurio. Tämä geeni ohjaa LEKTI-nimisen proteiinin muodostumista, joka on tärkeä ihon suojatoiminnalle. LEKTI estää tiettyjä entsyymejä (seriiniproteinaaseja) ihon uloimmassa kerroksessa (epidermis). Seriiniproteinaasien tehtävänä on hajottaa solunsisäinen sementti, joka pitää yhdessä orvaskeden sarveissolut, jotta iho voisi irrottaa soluja (tunnetaan solujen hilseilynä). LEKTI-puutos johtaa sarveissolujen estymättömään hilseilyyn, minkä seurauksena iho punoittaa ja hilseilee. Myös ihon suojatoiminto vaikuttaa. Ihon läpäisevyys lisääntyy ja sen kyky sitoa vettä heikkenee, mikä aiheuttaa kuivumista. Esteen ohuus johtaa myös kemikaalien yliimeytymiseen, esimerkiksi paikallisiin lääkehoitoihin. Historiallisesti joka kymmenes vauva kuolee ennen ensimmäistä syntymäpäiväänsä. Tällä hetkellä ei ole todistettuja hoitoja tämän tilan parantamiseksi.
Tutkijat ovat kehittäneet geeniterapiaa tämän häiriön hoitamiseksi. Tutkijat ovat käyttäneet vammaista virusta (vektoria) kuljettamaan toiminnallisen kopion SPINK5-geenistä ihon kantasoluihin. Periaatekokeet ovat osoittaneet, että tutkijat voivat palauttaa ihon yläkerroksen lähes normaalin muodon ja koon laboratoriossa kasvatetuilla ihosiirteillä. Vaikka vain pieni määrä soluja on geneettisesti muunnettu kantamaan korjattua SPINK5-geeniä, korjaus näyttää tapahtuvan siirteen laajalla alueella.
Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat geneettisesti muunnetuista ihon kantasoluista tuotettujen autologisten epidermaalisten levyjen siirtämistä Nethertonin oireyhtymää sairastavien potilaiden hoitoon. Tutkijat odottavat, että LEKTI-proteiinin tuotanto ja vapautuminen pienestäkin ihoalueesta on hyödyllistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Nethertonin oireyhtymä on vakava ihosairaus, jonka aiheuttaa SPINK5-nimisen geenin vaurio. Tämä geeni ohjaa LEKTI-nimisen proteiinin muodostumista, joka on tärkeä ihon suojatoiminnalle. LEKTI estää tiettyjä entsyymejä (seriiniproteinaaseja) ihon uloimmassa kerroksessa (epidermis). Seriiniproteinaasien tehtävänä on hajottaa solunsisäinen sementti, joka pitää yhdessä orvaskeden sarveissolut, jotta iho voisi irrottaa soluja (tunnetaan solujen hilseilynä). LEKTI-puutos johtaa sarveissolujen estymättömään hilseilyyn, minkä seurauksena iho punoittaa ja hilseilee. Myös ihon suojatoiminto vaikuttaa. Ihon läpäisevyys lisääntyy ja sen kyky sitoa vettä heikkenee, mikä aiheuttaa kuivumista. Esteen ohuus johtaa myös kemikaalien yliimeytymiseen, esimerkiksi paikallisiin lääkehoitoihin. Historiallisesti joka kymmenes vauva kuolee ennen ensimmäistä syntymäpäiväänsä. Tällä hetkellä ei ole todistettuja hoitoja tämän tilan parantamiseksi.
Tutkijat ovat kehittäneet geeniterapiaa tämän häiriön hoitamiseksi. Tutkijat ovat käyttäneet vammaista virusta (vektoria) kuljettamaan toiminnallisen kopion SPINK5-geenistä ihon kantasoluihin. Periaatekokeet ovat osoittaneet, että tutkijat voivat palauttaa ihon yläkerroksen lähes normaalin muodon ja koon laboratoriossa kasvatetuilla ihosiirteillä. Vaikka vain pieni määrä soluja on geneettisesti muunnettu kantamaan korjattua SPINK5-geeniä, korjaus näyttää tapahtuvan siirteen laajalla alueella.
Tässä tutkimuksessa tutkijat ehdottavat geneettisesti muunnetuista ihon kantasoluista tuotettujen autologisten epidermaalisten levyjen siirtämistä Nethertonin oireyhtymää sairastavien potilaiden hoitoon. Tutkijat odottavat, että LEKTI-proteiinin tuotanto ja vapautuminen pienestäkin ihoalueesta on hyödyllistä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, SE1 9RT
- Rekrytointi
- Guy's and St Thomas NHS Trust
-
Ottaa yhteyttä:
- Jemima Mellerio, Dr
- Sähköposti: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
Ottaa yhteyttä:
- John McGrath, Prof
- Sähköposti: john.mcgrath@kcl.ac.uk
-
Päätutkija:
- Jemima Mellerio, Dr
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
- Ei vielä rekrytointia
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
-
Ottaa yhteyttä:
- Jemima Mellerio, Dr
- Sähköposti: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
Päätutkija:
- Jemima Mellerio, Dr
-
Ottaa yhteyttä:
- Wei-Li Di, Dr
- Sähköposti: w.di@ucl.ac.uk
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Vahvistettiin SPINK5-mutaatiot molemmissa alleeleissa suoralla DNA-sekvensoinnilla
- LEKTI-proteiinin ilmentymisen puuttuminen ihosta in situ -immunovärjäyksellä
- Potilaan tietoinen suostumus tai vanhempien/huoltajan suostumus, jos kyseessä on alaikäinen osallistuja
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi ihosairaus tai merkkejä aktiivisesta pahanlaatuisesta ihosairaudesta
- Raskaus
- Hepatiitti A, B, C tai HIV-positiivinen
- Nykyinen antibioottiresistenttien bakteerien kolonisaatio
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksi 20cm2/10cm2 autologinen iholevysiirre
Aikuiset saavat noin 20 cm2:n siirteen.
Alle 16-vuotiaat lapset saavat noin puolet tästä kooltaan, noin 10 cm2:n siirteen. Siirrännäinen on peräisin SPINK5-transdusoiduista soluista
|
Aikuiset saavat noin 20 cm2:n siirteen.
Alle 16-vuotiaat lapset saavat noin puolet tästä kooltaan, noin 10 cm2:n siirteen. Siirrännäinen on peräisin SPINK5-transdusoiduista soluista
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geenimuunneltujen siirteiden turvallisuus
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Haittavaikutuksia seurataan ja arvioidaan koko kokeen ajan.
Potilaita seurataan koekäytössä 1 vuoden ajan.
Myöhemmin potilaita seurataan tutkimuksen ulkopuolella koko elämän osana normaalia kliinistä hoitoa.
|
1 vuosi
|
|
Histologiset todisteet siirteen ihon arkkitehtuurin korjaamisesta
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Siirteen alueelta otetaan ihobiopsia ihon arkkitehtuurin korjauksen määrittämiseksi ja LEKTI:n ilmentymisen tunnistamiseksi ajankohtina 1, 3, 6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen.
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Lisääntyneen LEKT1-värjäytymisen havaitseminen siirteen ulkopuolella
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
Siirteen alueelta otetaan ihobiopsia LEKTI-värjäyksen mahdollistamiseksi ajankohtina 1, 3, 6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen.
|
1 vuosi
|
|
Immuunivaste siirteeseen/siirtogeeniin
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
ELISPOTia käytetään mahdollisten soluvälitteisten vasteiden havaitsemiseen geenimuunneltua siirrettä vastaan ajankohtina 1, 3, 6 ja 12 kuukautta siirron jälkeen.
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Jemima Mellerio, Dr, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
- Päätutkija: Jemima Mellerio, Dr, Guy's and St Thomas Hospital NHS Trust
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Bitoun E, Micheloni A, Lamant L, Bonnart C, Tartaglia-Polcini A, Cobbold C, Al Saati T, Mariotti F, Mazereeuw-Hautier J, Boralevi F, Hohl D, Harper J, Bodemer C, D'Alessio M, Hovnanian A. LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes, tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2417-30. doi: 10.1093/hmg/ddg247. Epub 2003 Jul 29.
- Chavanas S, Bodemer C, Rochat A, Hamel-Teillac D, Ali M, Irvine AD, Bonafe JL, Wilkinson J, Taieb A, Barrandon Y, Harper JI, de Prost Y, Hovnanian A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet. 2000 Jun;25(2):141-2. doi: 10.1038/75977.
- Di WL, Mellerio JE, Bernadis C, Harper J, Abdul-Wahab A, Ghani S, Chan L, Martinez-Queipo M, Hara H, McNicol AM, Farzaneh F, McGrath J, Thrasher A, Qasim W. Phase I study protocol for ex vivo lentiviral gene therapy for the inherited skin disease, Netherton syndrome. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Dec;24(4):182-90. doi: 10.1089/humc.2013.195.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 10MI30
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .