Terapia génica para el síndrome de Netherton
Estudio de fase I de terapia génica lentiviral ex-vivo para la enfermedad hereditaria de la piel Síndrome de Netherton
El síndrome de Netherton es un trastorno grave de la piel causado por daño en un gen llamado SPINK5. Este gen controla la formación de una proteína llamada LEKTI, que es importante para la función de barrera de la piel. LEKTI inhibe ciertas enzimas (serina proteinasas) en la capa más externa de la piel (epidermis). La función de las serina proteinasas es romper el cemento intracelular que mantiene unidas las células córneas en la epidermis, para que la piel pueda desprenderse de las células (lo que se conoce como descamación celular). La deficiencia de LEKTI conduce a una descamación desinhibida de las células córneas y, como resultado, la piel se vuelve roja y escamosa. La función de barrera de la piel también se ve afectada. La permeabilidad de la piel aumenta y su capacidad para retener agua disminuye, lo que provoca sequedad. La delgadez de la barrera también da como resultado una sobreabsorción de productos químicos, por ejemplo, tratamientos médicos tópicos. Históricamente, uno de cada diez bebés muere antes de su primer cumpleaños. Actualmente no existen tratamientos probados para curar esta condición.
Los investigadores han estado desarrollando un enfoque de terapia génica para tratar este trastorno. Los investigadores han utilizado un virus desactivado (vector) para llevar una copia funcional del gen SPINK5 a las células madre de la piel. Los experimentos de prueba de principio han demostrado que los investigadores pueden restaurar la forma y el tamaño casi normales de la capa superior de la piel en injertos de piel cultivados en el laboratorio. Incluso si solo se modifica genéticamente una pequeña cantidad de células para llevar el gen SPINK5 corregido, parece haber una corrección en una amplia área del injerto.
En este ensayo, los investigadores proponen el injerto de láminas epidérmicas autólogas generadas a partir de células madre de la piel modificadas genéticamente para el tratamiento de pacientes con síndrome de Netherton. Los investigadores anticipan que la producción y liberación de la proteína LEKTI de incluso un pequeño parche de piel será beneficiosa.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El síndrome de Netherton es un trastorno grave de la piel causado por daño en un gen llamado SPINK5. Este gen controla la formación de una proteína llamada LEKTI, que es importante para la función de barrera de la piel. LEKTI inhibe ciertas enzimas (serina proteinasas) en la capa más externa de la piel (epidermis). La función de las serina proteinasas es romper el cemento intracelular que mantiene unidas las células córneas en la epidermis, para que la piel pueda desprenderse de las células (lo que se conoce como descamación celular). La deficiencia de LEKTI conduce a una descamación desinhibida de las células córneas y, como resultado, la piel se vuelve roja y escamosa. La función de barrera de la piel también se ve afectada. La permeabilidad de la piel aumenta y su capacidad para retener agua disminuye, lo que provoca sequedad. La delgadez de la barrera también da como resultado una sobreabsorción de productos químicos, por ejemplo, tratamientos médicos tópicos. Históricamente, uno de cada diez bebés muere antes de su primer cumpleaños. Actualmente no existen tratamientos probados para curar esta condición.
Los investigadores han estado desarrollando un enfoque de terapia génica para tratar este trastorno. Los investigadores han utilizado un virus desactivado (vector) para llevar una copia funcional del gen SPINK5 a las células madre de la piel. Los experimentos de prueba de principio han demostrado que los investigadores pueden restaurar la forma y el tamaño casi normales de la capa superior de la piel en injertos de piel cultivados en el laboratorio. Incluso si solo se modifica genéticamente una pequeña cantidad de células para llevar el gen SPINK5 corregido, parece haber una corrección en una amplia área del injerto.
En este ensayo, los investigadores proponen el injerto de láminas epidérmicas autólogas generadas a partir de células madre de la piel modificadas genéticamente para el tratamiento de pacientes con síndrome de Netherton. Los investigadores anticipan que la producción y liberación de la proteína LEKTI de incluso un pequeño parche de piel será beneficiosa.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
-
London, Reino Unido, SE1 9RT
- Reclutamiento
- Guy's and St Thomas NHS Trust
-
Contacto:
- Jemima Mellerio, Dr
- Correo electrónico: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
Contacto:
- John McGrath, Prof
- Correo electrónico: john.mcgrath@kcl.ac.uk
-
Investigador principal:
- Jemima Mellerio, Dr
-
London, Reino Unido, WC1N 3JH
- Aún no reclutando
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
-
Contacto:
- Jemima Mellerio, Dr
- Correo electrónico: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
Investigador principal:
- Jemima Mellerio, Dr
-
Contacto:
- Wei-Li Di, Dr
- Correo electrónico: w.di@ucl.ac.uk
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mutaciones SPINK5 confirmadas en ambos alelos por secuenciación directa de ADN
- Ausencia de expresión de la proteína LEKTI en la piel por inmunotinción in situ
- Consentimiento informado del paciente, o consentimiento de los padres/tutores en el caso de un participante menor de edad
Criterio de exclusión:
- Antecedentes de malignidad de la piel o evidencia de enfermedad maligna activa de la piel actual
- El embarazo
- Hepatitis A, B, C o VIH positivo
- Colonización bacteriana resistente a los antibióticos actual
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Un injerto de lámina de piel autóloga de 20 cm2/10 cm2
Los adultos recibirán un injerto de aproximadamente 20 cm2.
Los niños menores de 16 años recibirán un injerto de aproximadamente la mitad de este tamaño, alrededor de 10 cm2. El injerto se deriva de células transducidas SPINK5.
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Los adultos recibirán un injerto de aproximadamente 20 cm2.
Los niños menores de 16 años recibirán un injerto de aproximadamente la mitad de este tamaño, alrededor de 10 cm2. El injerto se deriva de células transducidas SPINK5.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad de los injertos modificados genéticamente
Periodo de tiempo: 1 año
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Los eventos adversos serán monitoreados y evaluados a lo largo de la duración del ensayo.
Los pacientes serán seguidos en el juicio durante 1 año.
Posteriormente, los pacientes serán objeto de seguimiento fuera del ensayo de por vida, como parte de la atención clínica normal.
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1 año
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Evidencia histológica de corrección de la arquitectura de la piel del injerto
Periodo de tiempo: 1 año
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Se tomará una biopsia de piel del área del injerto para determinar la corrección de la arquitectura de la piel y para identificar la expresión de LEKTI en los puntos de tiempo 1, 3, 6 y 12 meses después del injerto.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Detección de aumento de la tinción de LEKT1 en el sitio fuera del injerto
Periodo de tiempo: 1 año
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Se tomará una biopsia de piel del área del injerto para permitir la tinción de LEKTI en los puntos de tiempo 1, 3, 6 y 12 meses después del injerto.
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1 año
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Respuesta inmune al injerto/transgén
Periodo de tiempo: 1 año
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ELISPOT se utilizará para detectar posibles respuestas mediadas por células contra el injerto modificado genéticamente en los puntos de tiempo 1, 3, 6 y 12 meses después del injerto.
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Jemima Mellerio, Dr, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
- Investigador principal: Jemima Mellerio, Dr, Guy's and St Thomas Hospital NHS Trust
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Bitoun E, Micheloni A, Lamant L, Bonnart C, Tartaglia-Polcini A, Cobbold C, Al Saati T, Mariotti F, Mazereeuw-Hautier J, Boralevi F, Hohl D, Harper J, Bodemer C, D'Alessio M, Hovnanian A. LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes, tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2417-30. doi: 10.1093/hmg/ddg247. Epub 2003 Jul 29.
- Chavanas S, Bodemer C, Rochat A, Hamel-Teillac D, Ali M, Irvine AD, Bonafe JL, Wilkinson J, Taieb A, Barrandon Y, Harper JI, de Prost Y, Hovnanian A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet. 2000 Jun;25(2):141-2. doi: 10.1038/75977.
- Di WL, Mellerio JE, Bernadis C, Harper J, Abdul-Wahab A, Ghani S, Chan L, Martinez-Queipo M, Hara H, McNicol AM, Farzaneh F, McGrath J, Thrasher A, Qasim W. Phase I study protocol for ex vivo lentiviral gene therapy for the inherited skin disease, Netherton syndrome. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Dec;24(4):182-90. doi: 10.1089/humc.2013.195.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades de la piel
- Enfermedad
- Anomalías congénitas
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades De La Piel Genéticas
- Anomalías de la piel
- Anomalías Múltiples
- Queratosis
- Eritrodermia Ictiosiforme Congénita
- Ictiosis
- Síndrome
- Síndrome de Netherton
Otros números de identificación del estudio
- 10MI30
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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