Netherton 증후군에 대한 유전자 치료
유전성 피부질환 네더톤 증후군에 대한 체외 렌티바이러스 유전자 치료의 1상 연구
Netherton Syndrome은 SPINK5라는 유전자의 손상으로 인해 발생하는 심각한 피부 질환입니다. 이 유전자는 피부 장벽 기능에 중요한 LEKTI라는 단백질의 형성을 제어합니다. LEKTI는 피부 최외층(표피)에 있는 특정 효소(세린 프로테이나제)를 억제합니다. 세린 단백질분해효소의 기능은 피부가 세포를 떨어뜨릴 수 있도록 표피의 각질 세포를 함께 고정하는 세포내 시멘트를 분해하는 것입니다(세포 박리로 알려짐). LEKTI 결핍은 각질 세포의 억제되지 않은 박리로 이어지고 결과적으로 피부가 붉어지고 비늘이 생깁니다. 피부의 장벽 기능도 영향을 받습니다. 피부의 투과성이 증가하고 수분 결합력이 감소하여 건조함을 유발합니다. 장벽의 얇음은 또한 예를 들어 국소 의료 치료와 같은 화학 물질의 과도한 흡수를 초래합니다. 역사적으로 유아 10명 중 1명은 첫돌이 되기 전에 사망합니다. 현재 이 상태를 치료할 수 있는 입증된 치료법은 없습니다.
연구자들은 이 장애를 치료하기 위한 유전자 치료법을 개발해 왔습니다. 연구자들은 SPINK5 유전자의 기능적 사본을 피부 줄기 세포로 운반하기 위해 비활성화된 바이러스(벡터)를 사용했습니다. 원리 증명 실험은 연구원들이 실험실에서 성장한 피부 이식편에서 피부의 상층의 거의 정상적인 모양과 크기를 복원할 수 있음을 보여주었습니다. 소수의 세포만이 수정된 SPINK5 유전자를 보유하도록 유전적으로 변형되더라도 이식편의 넓은 영역에 걸쳐 수정이 있을 것으로 보입니다.
이 실험에서 연구자들은 Netherton Syndrome 환자의 치료를 위해 유전적으로 변형된 피부 줄기 세포에서 생성된 자가 표피 시트의 이식을 제안합니다. 연구자들은 피부의 작은 패치에서도 LEKTI 단백질의 생산 및 방출이 유익할 것으로 예상합니다.
연구 개요
상세 설명
Netherton Syndrome은 SPINK5라는 유전자의 손상으로 인해 발생하는 심각한 피부 질환입니다. 이 유전자는 피부 장벽 기능에 중요한 LEKTI라는 단백질의 형성을 제어합니다. LEKTI는 피부 최외층(표피)에 있는 특정 효소(세린 프로테이나제)를 억제합니다. 세린 단백질분해효소의 기능은 피부가 세포를 떨어뜨릴 수 있도록 표피의 각질 세포를 함께 고정하는 세포내 시멘트를 분해하는 것입니다(세포 박리로 알려짐). LEKTI 결핍은 각질 세포의 억제되지 않은 박리로 이어지고 결과적으로 피부가 붉어지고 비늘이 생깁니다. 피부의 장벽 기능도 영향을 받습니다. 피부의 투과성이 증가하고 수분 결합력이 감소하여 건조함을 유발합니다. 장벽의 얇음은 또한 예를 들어 국소 의료 치료와 같은 화학 물질의 과도한 흡수를 초래합니다. 역사적으로 유아 10명 중 1명은 첫돌이 되기 전에 사망합니다. 현재 이 상태를 치료할 수 있는 입증된 치료법은 없습니다.
연구자들은 이 장애를 치료하기 위한 유전자 치료법을 개발해 왔습니다. 연구자들은 SPINK5 유전자의 기능적 사본을 피부 줄기 세포로 운반하기 위해 비활성화된 바이러스(벡터)를 사용했습니다. 원리 증명 실험은 연구원들이 실험실에서 성장한 피부 이식편에서 피부의 상층의 거의 정상적인 모양과 크기를 복원할 수 있음을 보여주었습니다. 소수의 세포만이 수정된 SPINK5 유전자를 보유하도록 유전적으로 변형되더라도 이식편의 넓은 영역에 걸쳐 수정이 있을 것으로 보입니다.
이 실험에서 연구자들은 Netherton Syndrome 환자의 치료를 위해 유전적으로 변형된 피부 줄기 세포에서 생성된 자가 표피 시트의 이식을 제안합니다. 연구자들은 피부의 작은 패치에서도 LEKTI 단백질의 생산 및 방출이 유익할 것으로 예상합니다.
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
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London, 영국, SE1 9RT
- 모병
- Guy's and St Thomas NHS Trust
-
연락하다:
- Jemima Mellerio, Dr
- 이메일: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
연락하다:
- John McGrath, Prof
- 이메일: john.mcgrath@kcl.ac.uk
-
수석 연구원:
- Jemima Mellerio, Dr
-
London, 영국, WC1N 3JH
- 아직 모집하지 않음
- Great Ormond street Hospital for Children NHS Trust
-
연락하다:
- Jemima Mellerio, Dr
- 이메일: jemima.mellerio@kcl.ac.uk
-
수석 연구원:
- Jemima Mellerio, Dr
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연락하다:
- Wei-Li Di, Dr
- 이메일: w.di@ucl.ac.uk
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 직접 DNA 시퀀싱에 의해 두 대립 유전자에서 확인된 SPINK5 돌연변이
- in situ 면역 염색에 의한 피부의 LEKTI 단백질 발현 부재
- 환자 정보에 입각한 동의 또는 미성년 참가자의 경우 부모/보호자 동의
제외 기준:
- 피부 악성 종양의 병력 또는 현재 활동성 악성 피부 질환의 증거
- 임신
- A, B, C형 간염 또는 HIV 양성
- 현재 항생제 내성 세균 집락화
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 20cm2/10cm2 자가 피부 시트 이식편 1매
성인은 약 20cm2의 이식편을 받게 됩니다.
16세 미만의 어린이는 이 크기의 절반인 약 10cm2의 이식편을 받게 됩니다. 이식편은 SPINK5 형질도입 세포에서 파생됩니다.
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성인은 약 20cm2의 이식편을 받게 됩니다.
16세 미만의 어린이는 이 크기의 절반인 약 10cm2의 이식편을 받게 됩니다. 이식편은 SPINK5 형질도입 세포에서 파생됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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유전자 변형 이식편의 안전성
기간: 일년
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부작용은 시험 기간 동안 모니터링되고 평가됩니다.
환자는 1년 동안 임상시험에서 후속 조치를 받게 됩니다.
그 후, 환자는 정상적인 임상 치료의 일환으로 평생 시험 외 추적 관찰을 받게 됩니다.
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일년
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이식 피부 구조 교정의 조직학적 증거
기간: 일년
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피부 구조의 교정을 결정하고 이식 후 1, 3, 6 및 12개월 시점에서 LEKTI 발현을 확인하기 위해 이식 부위에서 피부 생검을 실시합니다.
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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이식편 외부 부위에서 증가된 LEKT1 염색의 검출
기간: 일년
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이식 후 1, 3, 6 및 12개월 시점에서 LEKTI 염색을 가능하게 하기 위해 이식 부위에서 피부 생검을 실시합니다.
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일년
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이식/트랜스유전자에 대한 면역 반응
기간: 일년
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ELISPOT은 이식 후 1, 3, 6 및 12개월 시점에서 유전자 변형 이식편에 대한 가능한 세포 매개 반응을 감지하는 데 사용됩니다.
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일년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Jemima Mellerio, Dr, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
- 수석 연구원: Jemima Mellerio, Dr, Guy's and St Thomas Hospital NHS Trust
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bitoun E, Micheloni A, Lamant L, Bonnart C, Tartaglia-Polcini A, Cobbold C, Al Saati T, Mariotti F, Mazereeuw-Hautier J, Boralevi F, Hohl D, Harper J, Bodemer C, D'Alessio M, Hovnanian A. LEKTI proteolytic processing in human primary keratinocytes, tissue distribution and defective expression in Netherton syndrome. Hum Mol Genet. 2003 Oct 1;12(19):2417-30. doi: 10.1093/hmg/ddg247. Epub 2003 Jul 29.
- Chavanas S, Bodemer C, Rochat A, Hamel-Teillac D, Ali M, Irvine AD, Bonafe JL, Wilkinson J, Taieb A, Barrandon Y, Harper JI, de Prost Y, Hovnanian A. Mutations in SPINK5, encoding a serine protease inhibitor, cause Netherton syndrome. Nat Genet. 2000 Jun;25(2):141-2. doi: 10.1038/75977.
- Di WL, Mellerio JE, Bernadis C, Harper J, Abdul-Wahab A, Ghani S, Chan L, Martinez-Queipo M, Hara H, McNicol AM, Farzaneh F, McGrath J, Thrasher A, Qasim W. Phase I study protocol for ex vivo lentiviral gene therapy for the inherited skin disease, Netherton syndrome. Hum Gene Ther Clin Dev. 2013 Dec;24(4):182-90. doi: 10.1089/humc.2013.195.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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