Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Gentherapie voor het syndroom van Netherton

18 oktober 2016 bijgewerkt door: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Fase I-studie van ex-vivo lentivirale gentherapie voor de erfelijke huidziekte Netherton-syndroom

Het syndroom van Netherton is een ernstige huidaandoening die wordt veroorzaakt door schade aan een gen genaamd SPINK5. Dit gen regelt de vorming van een eiwit genaamd LEKTI, dat belangrijk is voor de huidbarrièrefunctie. LEKTI remt bepaalde enzymen (serineproteïnasen) in de buitenste laag van de huid (epidermis). De functie van de serineproteïnasen is het afbreken van het intracellulaire cement dat de hoorncellen in de opperhuid bij elkaar houdt, zodat de huid cellen kan afstoten (bekend als celafschilfering). LEKTI-tekort leidt tot een ongeremde afschilfering van hoorncellen, met als gevolg dat de huid rood en schilferig wordt. Ook de barrièrefunctie van de huid wordt aangetast. De doorlaatbaarheid van de huid neemt toe en het vermogen om water te binden neemt af, wat uitdroging veroorzaakt. De dunheid van de barrière resulteert ook in overabsorptie van chemicaliën, bijvoorbeeld lokale medische behandelingen. Historisch gezien sterft één op de tien baby's voor hun eerste verjaardag. Momenteel zijn er geen bewezen behandelingen om deze aandoening te genezen.

De onderzoekers hebben een gentherapiebenadering ontwikkeld om deze aandoening te behandelen. De onderzoekers hebben een uitgeschakeld virus (vector) gebruikt om een ​​functionele kopie van het SPINK5-gen in huidstamcellen te brengen. Proof-of-principle-experimenten hebben aangetoond dat de onderzoekers de bijna normale vorm en grootte van de bovenste laag van de huid kunnen herstellen in huidtransplantaten die in het laboratorium zijn gekweekt. Zelfs als slechts een klein aantal cellen genetisch gemodificeerd is om het gecorrigeerde SPINK5-gen te dragen, lijkt er een correctie te zijn over een groot deel van het transplantaat.

In deze proef stellen de onderzoekers voor om autologe epidermale vellen te transplanteren die zijn gegenereerd uit genetisch gemodificeerde huidstamcellen voor de behandeling van patiënten met het Netherton-syndroom. De onderzoekers verwachten dat de productie en afgifte van LEKTI-eiwit uit zelfs een klein stukje huid gunstig zal zijn.

Studie Overzicht

Toestand

Onbekend

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Het syndroom van Netherton is een ernstige huidaandoening die wordt veroorzaakt door schade aan een gen genaamd SPINK5. Dit gen regelt de vorming van een eiwit genaamd LEKTI, dat belangrijk is voor de huidbarrièrefunctie. LEKTI remt bepaalde enzymen (serineproteïnasen) in de buitenste laag van de huid (epidermis). De functie van de serineproteïnasen is het afbreken van het intracellulaire cement dat de hoorncellen in de opperhuid bij elkaar houdt, zodat de huid cellen kan afstoten (bekend als celafschilfering). LEKTI-tekort leidt tot een ongeremde afschilfering van hoorncellen, met als gevolg dat de huid rood en schilferig wordt. Ook de barrièrefunctie van de huid wordt aangetast. De doorlaatbaarheid van de huid neemt toe en het vermogen om water te binden neemt af, wat uitdroging veroorzaakt. De dunheid van de barrière resulteert ook in overabsorptie van chemicaliën, bijvoorbeeld lokale medische behandelingen. Historisch gezien sterft één op de tien baby's voor hun eerste verjaardag. Momenteel zijn er geen bewezen behandelingen om deze aandoening te genezen.

De onderzoekers hebben een gentherapiebenadering ontwikkeld om deze aandoening te behandelen. De onderzoekers hebben een uitgeschakeld virus (vector) gebruikt om een ​​functionele kopie van het SPINK5-gen in huidstamcellen te brengen. Proof-of-principle-experimenten hebben aangetoond dat de onderzoekers de bijna normale vorm en grootte van de bovenste laag van de huid kunnen herstellen in huidtransplantaten die in het laboratorium zijn gekweekt. Zelfs als slechts een klein aantal cellen genetisch gemodificeerd is om het gecorrigeerde SPINK5-gen te dragen, lijkt er een correctie te zijn over een groot deel van het transplantaat.

In deze proef stellen de onderzoekers voor om autologe epidermale vellen te transplanteren die zijn gegenereerd uit genetisch gemodificeerde huidstamcellen voor de behandeling van patiënten met het Netherton-syndroom. De onderzoekers verwachten dat de productie en afgifte van LEKTI-eiwit uit zelfs een klein stukje huid gunstig zal zijn.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Verwacht)

5

Fase

  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Kind
  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Bevestigde SPINK5-mutaties in beide allelen door directe DNA-sequencing
  • Afwezigheid van LEKTI-eiwitexpressie in de huid door in situ immunokleuring
  • Geïnformeerde toestemming van de patiënt, of toestemming van de ouder/voogd in het geval van een minderjarige deelnemer

Uitsluitingscriteria:

  • Geschiedenis van huidmaligniteit of bewijs van huidige actieve kwaadaardige huidziekte
  • Zwangerschap
  • Hepatitis A, B, C of HIV-positief
  • Huidige antibioticaresistente bacteriële kolonisatie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Eén 20cm2/10cm2 autoloog huidplaattransplantaat
Volwassenen krijgen een transplantaat van ongeveer 20 cm2. Kinderen jonger dan 16 jaar krijgen een transplantaat van ongeveer de helft van deze grootte, ongeveer 10 cm2. Het transplantaat is afgeleid van SPINK5-getransduceerde cellen
Genetisch: Eén 20cm2/10cm2 autoloog huidplaattransplantaat
Volwassenen krijgen een transplantaat van ongeveer 20 cm2. Kinderen jonger dan 16 jaar krijgen een transplantaat van ongeveer de helft van deze grootte, ongeveer 10 cm2. Het transplantaat is afgeleid van SPINK5-getransduceerde cellen

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Veiligheid van gen-gemodificeerde transplantaten
Tijdsspanne: 1 jaar
Bijwerkingen zullen tijdens de duur van het onderzoek worden gecontroleerd en beoordeeld. Patiënten zullen gedurende 1 jaar tijdens het onderzoek worden gevolgd. Vervolgens zullen patiënten levenslang buiten het onderzoek worden gevolgd, als onderdeel van de normale klinische zorg.
1 jaar
Histologisch bewijs van correctie van de architectuur van de transplantaathuid
Tijdsspanne: 1 jaar
Er zal een huidbiopsie worden genomen van het transplantaatgebied om de correctie van de huidarchitectuur te bepalen en de expressie van LEKTI te identificeren op tijdstippen 1, 3, 6 en 12 maanden na de transplantatie.
1 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Detectie van verhoogde LEKT1-kleuring op de plaats buiten het transplantaat
Tijdsspanne: 1 jaar
Er zal een huidbiopsie worden genomen van het transplantaatgebied om LEKTI-kleuring mogelijk te maken op tijdstippen 1, 3, 6 en 12 maanden na transplantatie.
1 jaar
Immuunrespons op transplantaat/transgen
Tijdsspanne: 1 jaar
ELISPOT zal worden gebruikt om mogelijke celgemedieerde reacties tegen het gengemodificeerde transplantaat te detecteren op tijdstippen 1, 3, 6 en 12 maanden na het transplanteren.
1 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Jemima Mellerio, Dr, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
  • Hoofdonderzoeker: Jemima Mellerio, Dr, Guy's and St Thomas Hospital NHS Trust

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 april 2014

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 april 2018

Studie voltooiing (Verwacht)

1 april 2018

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

1 maart 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

5 maart 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

6 maart 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

19 oktober 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

18 oktober 2016

Laatst geverifieerd

1 oktober 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 10MI30

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren