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Gentherapie für das Netherton-Syndrom

18. Oktober 2016 aktualisiert von: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Phase-I-Studie zur ex-vivo lentiviralen Gentherapie für die vererbte Hautkrankheit Netherton-Syndrom

Das Netherton-Syndrom ist eine schwere Hauterkrankung, die durch eine Schädigung eines Gens namens SPINK5 verursacht wird. Dieses Gen steuert die Bildung eines Proteins namens LEKTI, das für die Barrierefunktion der Haut wichtig ist. LEKTI hemmt bestimmte Enzyme (Serinproteinasen) in der äußersten Hautschicht (Epidermis). Die Funktion der Serinproteinasen besteht darin, den intrazellulären Kitt, der die Hornzellen in der Epidermis zusammenhält, abzubauen, damit die Haut Zellen abstoßen kann (sog. Zellabschuppung). Ein LEKTI-Mangel führt zu einer ungehemmten Abschuppung der Hornzellen, wodurch die Haut gerötet und schuppig wird. Auch die Barrierefunktion der Haut wird beeinträchtigt. Die Durchlässigkeit der Haut nimmt zu und ihre Fähigkeit, Wasser zu binden, nimmt ab, was zu Trockenheit führt. Die Dünnheit der Barriere führt auch zu einer übermäßigen Absorption von Chemikalien, beispielsweise topischen medizinischen Behandlungen. Historisch gesehen stirbt jedes zehnte Kind vor seinem ersten Geburtstag. Derzeit gibt es keine bewährten Behandlungen, um diesen Zustand zu heilen.

Die Forscher haben einen gentherapeutischen Ansatz entwickelt, um diese Störung zu behandeln. Die Forscher haben einen funktionsunfähigen Virus (Vektor) verwendet, um eine funktionsfähige Kopie des SPINK5-Gens in Hautstammzellen zu transportieren. Proof-of-Principle-Experimente haben gezeigt, dass die Forscher bei im Labor gezüchteten Hauttransplantaten eine fast normale Form und Größe der oberen Hautschicht wiederherstellen können. Selbst wenn nur eine kleine Anzahl von Zellen gentechnisch verändert wird, um das korrigierte SPINK5-Gen zu tragen, scheint es eine Korrektur über einen weiten Bereich des Transplantats zu geben.

In dieser Studie schlagen die Forscher die Transplantation von autologen epidermalen Schichten vor, die aus genetisch veränderten Hautstammzellen zur Behandlung von Patienten mit Netherton-Syndrom erzeugt wurden. Die Forscher gehen davon aus, dass die Produktion und Freisetzung des LEKTI-Proteins selbst aus einem kleinen Hautfleck von Vorteil sein wird.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Netherton-Syndrom ist eine schwere Hauterkrankung, die durch eine Schädigung eines Gens namens SPINK5 verursacht wird. Dieses Gen steuert die Bildung eines Proteins namens LEKTI, das für die Barrierefunktion der Haut wichtig ist. LEKTI hemmt bestimmte Enzyme (Serinproteinasen) in der äußersten Hautschicht (Epidermis). Die Funktion der Serinproteinasen besteht darin, den intrazellulären Kitt, der die Hornzellen in der Epidermis zusammenhält, abzubauen, damit die Haut Zellen abstoßen kann (sog. Zellabschuppung). Ein LEKTI-Mangel führt zu einer ungehemmten Abschuppung der Hornzellen, wodurch die Haut gerötet und schuppig wird. Auch die Barrierefunktion der Haut wird beeinträchtigt. Die Durchlässigkeit der Haut nimmt zu und ihre Fähigkeit, Wasser zu binden, nimmt ab, was zu Trockenheit führt. Die Dünnheit der Barriere führt auch zu einer übermäßigen Absorption von Chemikalien, beispielsweise topischen medizinischen Behandlungen. Historisch gesehen stirbt jedes zehnte Kind vor seinem ersten Geburtstag. Derzeit gibt es keine bewährten Behandlungen, um diesen Zustand zu heilen.

Die Forscher haben einen gentherapeutischen Ansatz entwickelt, um diese Störung zu behandeln. Die Forscher haben einen funktionsunfähigen Virus (Vektor) verwendet, um eine funktionsfähige Kopie des SPINK5-Gens in Hautstammzellen zu transportieren. Proof-of-Principle-Experimente haben gezeigt, dass die Forscher bei im Labor gezüchteten Hauttransplantaten eine fast normale Form und Größe der oberen Hautschicht wiederherstellen können. Selbst wenn nur eine kleine Anzahl von Zellen gentechnisch verändert wird, um das korrigierte SPINK5-Gen zu tragen, scheint es eine Korrektur über einen weiten Bereich des Transplantats zu geben.

In dieser Studie schlagen die Forscher die Transplantation von autologen epidermalen Schichten vor, die aus genetisch veränderten Hautstammzellen zur Behandlung von Patienten mit Netherton-Syndrom erzeugt wurden. Die Forscher gehen davon aus, dass die Produktion und Freisetzung des LEKTI-Proteins selbst aus einem kleinen Hautfleck von Vorteil sein wird.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

5

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Kind
  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Bestätigte SPINK5-Mutationen in beiden Allelen durch direkte DNA-Sequenzierung
  • Fehlende LEKTI-Proteinexpression in der Haut durch In-situ-Immunfärbung
  • Einverständniserklärung des Patienten oder Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten im Falle eines minderjährigen Teilnehmers

Ausschlusskriterien:

  • Anamnese einer bösartigen Hauterkrankung oder Anzeichen einer aktuellen aktiven bösartigen Hauterkrankung
  • Schwangerschaft
  • Hepatitis A, B, C oder HIV-positiv
  • Aktuelle antibiotikaresistente Bakterienbesiedlung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ein 20 cm2/10 cm2 großes autologes Hauttransplantat
Erwachsene erhalten ein Transplantat von etwa 20 cm2. Kinder unter 16 Jahren erhalten ein Transplantat, das etwa halb so groß ist, etwa 10 cm2. Das Transplantat stammt von SPINK5-transduzierten Zellen
Genetisch: Ein 20 cm2/10 cm2 großes autologes Hauttransplantat
Erwachsene erhalten ein Transplantat von etwa 20 cm2. Kinder unter 16 Jahren erhalten ein Transplantat, das etwa halb so groß ist, etwa 10 cm2. Das Transplantat stammt von SPINK5-transduzierten Zellen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Sicherheit gentechnisch veränderter Transplantate
Zeitfenster: 1 Jahr
Unerwünschte Ereignisse werden während der gesamten Dauer der Studie überwacht und bewertet. Die Patienten werden während der Studie 1 Jahr lang nachbeobachtet. Anschließend werden die Patienten im Rahmen der normalen klinischen Versorgung außerhalb der Studie lebenslang nachbeobachtet.
1 Jahr
Histologischer Nachweis einer Korrektur der Transplantathautarchitektur
Zeitfenster: 1 Jahr
Aus dem Transplantatbereich wird eine Hautbiopsie entnommen, um die Korrektur der Hautarchitektur zu bestimmen und die Expression von LEKTI zu den Zeitpunkten 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation zu identifizieren.
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Nachweis einer erhöhten LEKT1-Färbung an einer Stelle außerhalb des Transplantats
Zeitfenster: 1 Jahr
Aus dem Transplantatbereich wird eine Hautbiopsie entnommen, um die LEKTI-Färbung zu den Zeitpunkten 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation zu ermöglichen.
1 Jahr
Immunantwort auf Transplantat/Transgen
Zeitfenster: 1 Jahr
ELISPOT wird verwendet, um mögliche zellvermittelte Reaktionen gegen das genmodifizierte Transplantat zu den Zeitpunkten 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Transplantation nachzuweisen.
1 Jahr

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Jemima Mellerio, Dr, Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
  • Hauptermittler: Jemima Mellerio, Dr, Guy's and St Thomas Hospital NHS Trust

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. April 2014

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. April 2018

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. April 2018

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

1. März 2012

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

5. März 2012

Zuerst gepostet (Schätzen)

6. März 2012

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

19. Oktober 2016

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

18. Oktober 2016

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2016

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 10MI30

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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