Dabigatraanin vaikutus eteisfibroosin muutoksiin potilailla, joilla on eteisvärinä (DEPAF)

Eteisvärinä (AF) on yksi yleisimmistä sydämen rytmihäiriöistä lääketieteellisessä käytännössä sekä kliinisissä että sairaalaympäristöissä. Sen lisäksi, että kuolleisuusriski kolminkertaistuu, AF-potilailla on lisääntynyt riski saada aivohalvaus. Tämä riski kasvoi 50–59-vuotiaiden 6,7 prosentista 80–89-vuotiaiden 36,2 prosenttiin. Yksi AF:n vakavimmista komplikaatioista on tromboembolia (TE), mukaan lukien sekä ohimenevä iskeeminen hyökkäys (TIA) että aivohalvaus, joka voi olla kuolemaan johtava tai vammauttava monilla potilailla ja joka liittyy joko AF:n tyyppiin - toistuvaan tai jatkuvaan. Kuvaan perustuvilla riskien jakautumismenetelmillä ja kliinisillä pisteytysjärjestelmillä, kuten CHADS2-pistemäärällä, on potentiaalia edistää ymmärrystämme AF:n uusiutumista ja veritulpan muodostumista säätelevistä mekanismeista, ja ne voivat parantaa kykyämme estää näitä mahdollisesti tuhoisia komplikaatioita.

AF:n hoitoja ovat rytmihäiriölääkehoito, antikoagulaatio, katetriablaatio ja kardioversio, joita kaikkia on tutkittu perusteellisesti. Antikoagulaatio on kiistatta tehokas aivohalvausten ehkäisyssä AF-potilailla, mikä vähentää aivohalvauksen ilmaantuvuutta kolminkertaisesti korkean riskin potilailla. Pradaxa® (dabigatraanieteksilaatti) on uusi oraalinen antikoagulantti, jonka FDA hyväksyi 19. lokakuuta 2010 vähentämään aivohalvauksen ja systeemisen embolian riskiä potilailla, joilla on ei-läppäperäinen AF. Pradaxa on trombiinin, hyytymisprosessin toiseksi viimeisen proteaasin, suora ja palautuva estäjä. Trombiini muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, joka osallistuu verihyytymien matriisin muodostumiseen. Pradaxa® estää veritulpan muodostumista estämällä fibrinogeenin muuttumisen fibriiniksi. Ennen Pradaxan® hyväksymistä varfariini oli ainoa muu Yhdysvalloissa saatavilla oleva oraalinen antikoagulantti, joka vähentää AF:hen liittyvää aivohalvausriskiä, ​​mutta sen käyttö on rajoitettua useiden ei-toivottujen ominaisuuksien vuoksi. Äskettäin RE-LY-tutkimus osoitti, että Pradaxa® 150 mg bid oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin varfariini aivohalvauksen riskin vähentämisessä AF-potilailla, vaikka varfariinin ja Pradaxa®:n välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa verenvuodon riskissä. Pradaxaa® käytetään sen hyväksyttyyn käyttöaiheeseen tässä tutkimuksessa.

AF:n ja aivohalvauksen välinen yhteys on monimutkainen, mutta vasemman eteisen (LA) uudelleenmuodostumisella voi olla keskeinen rooli. Eteisten uudelleenmuodostuksella tarkoitetaan mitä tahansa jatkuvaa muutosta eteisten rakenteessa ja toiminnassa. Fibroosi, solunulkoisten matriisin komponenttien (erityisesti kollageenin ja fibronektiinin) laaja kerrostuminen, on LA:n rakenteellisen uudelleenmuodostumisen pääasiallinen aiheuttaja. AF edistää fibroosia ja tämä rakenteellinen uudelleenmuotoilu puolestaan ​​johtaa lisääntyneeseen sähkönjohtavuuden heterogeenisyyteen LA:ssa, mikä voi edistää AF:n etenemistä. Myöhäinen gadoliinia parantava magneettikuvaus (LGE-MRI) on ei-invasiivinen tekniikka, jonka avulla voimme havaita ja kvantifioida LA-kudoksen rakenteellisen uudelleenmuodostumisen potilailla, joilla on AF. Muutokset LA-kudoksen koostumuksessa havaitaan LGE-MRI:llä, joka perustuu gadoliniumpohjaisen varjoaineen viivästyneeseen tehostumisominaisuuteen, jonka hidas huuhtoutumiskinetiikka verrattuna normaaliin ympäröivään kudokseen voidaan kvantifioida lisääntyneeksi fibroosiksi (sydänlihaksen rakenteellinen uudelleenmuotoutuminen ennen mikä tahansa ablaatio) tai arpi (tulehdus ja kudosten uudelleenmuotoilu ablaation jälkeen). Laboratoriomme alustavat löydökset osoittavat, että LGE-MRI:llä havaittuja eteisten uudelleenmuotoilua/fibroosia on huomattavasti enemmän potilailla, joilla on aivohalvaus verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut.

Trombiini (Pradaxa®:n inhiboima proteaasi) on myös voimakas mitogeeni sidekudosta tuottaville soluille, jotka ovat alttiita kehittymään fibroosille, ja kemoattraktantti fibroblasteille, joten sillä on tärkeä rooli kudosfibroosin kehittymisessä. Bogatkevich et ai. osoitti äskettäin Pradaxan hillitsevän fibroottisia tapahtumia keuhkojen fibroblasteissa, mikä viittaa siihen, että trombiinin esto voisi olla tehokas strategia fibroosin estämiseksi muissa elimissä, mukaan lukien sydän.

Ehdotamme, että fibroosin ominaisuudet, joita määritämme vasemmassa eteisessä, ovat samanlaisia ​​kuin muissa elimissä, kuten keuhkoissa, ihossa ja munuaisissa, havaittava fibroosi. Oletamme, että Pradaxa estää AF:hen liittyvää vasemman eteisen rakenteellista uudelleenmuodostumista (mitataan prosentteina fibroosina).

Tässä tutkimuksessa aiomme tutkia Pradaxan vaikutusta vasemman eteisen rakenteen uudelleenmuodostumiseen (mitattu prosentteina fibroosista) LGE-MRI:n avulla.