Efeito da dabigatrana nas alterações da fibrose atrial em pacientes com fibrilação atrial (DEPAF)

A fibrilação atrial (FA) é uma das arritmias cardíacas mais comuns na prática médica, tanto no âmbito clínico quanto hospitalar. Além de um aumento de três vezes no risco de mortalidade, os pacientes com FA têm um risco aumentado de desenvolver um acidente vascular cerebral. Esse risco aumentou de 6,7% na faixa etária de 50 a 59 anos para 36,2% na faixa etária de 80 a 89 anos. Uma das complicações mais graves da FA é o tromboembolismo (TE), incluindo Ataque Isquêmico Transitório (AIT) e AVC, que pode ser fatal ou incapacitante em muitos pacientes e está associado a qualquer tipo de FA - recorrente ou persistente. Métodos baseados em imagem de estratificação de risco e sistemas de pontuação clínica, como o escore CHADS2, têm o potencial de avançar nossa compreensão dos mecanismos que regem a recorrência de FA, bem como a formação de trombos, e podem melhorar nossa capacidade de prevenir essas complicações potencialmente devastadoras.

Os tratamentos para FA incluem terapia com drogas antiarrítmicas, anticoagulação, ablação por cateter e cardioversão, todos os quais foram exaustivamente estudados. A anticoagulação é indiscutivelmente eficaz na prevenção de AVC em pacientes com FA, reduzindo a incidência de AVC em 3 vezes em pacientes de alto risco. Pradaxa® (Dabigatrana etexilato) é um novo anticoagulante oral que foi aprovado pelo FDA em 19 de outubro de 2010 para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com FA não valvular. Pradaxa é um inibidor direto e reversível da trombina, a penúltima protease no processo de coagulação. A trombina converte o fibrinogênio em fibrina, que participa da formação da matriz dos coágulos sanguíneos. Pradaxa® inibe a formação de trombos pela inibição da conversão de fibrinogênio em fibrina. Antes da aprovação do Pradaxa®, a varfarina era o único outro anticoagulante oral disponível nos EUA para reduzir o risco de acidente vascular cerebral associado à FA, mas seu uso é limitado devido a várias características indesejáveis. Recentemente, o estudo RE-LY mostrou que Pradaxa® 150 mg duas vezes ao dia foi estatisticamente significativamente superior à varfarina na redução do risco de AVC em pacientes com FA, embora não houvesse diferença estatisticamente significativa no risco de hemorragia entre varfarina e Pradaxa®. Pradaxa® será usado para sua indicação aprovada neste estudo.

A ligação entre FA e acidente vascular cerebral é complexa, mas a remodelação do átrio esquerdo (AE) pode desempenhar um papel central. A remodelação atrial refere-se a qualquer alteração persistente na estrutura e função atrial. A fibrose, uma extensa deposição de componentes da matriz extracelular (especificamente colágeno e fibronectina), é o principal componente causador da remodelação estrutural do AL. A FA promove fibrose e essa remodelação estrutural, por sua vez, leva ao aumento da heterogeneidade da condução elétrica no AE, o que pode contribuir para a progressão da FA. A ressonância magnética com realce tardio de gadolínio (LGE-MRI) é uma técnica não invasiva que permite detectar e quantificar o remodelamento estrutural do tecido do AE em pacientes com FA. Alterações na composição do tecido do AE são detectadas por LGE-MRI com base na propriedade de realce tardio do agente de contraste à base de gadolínio, cuja cinética de lavagem lenta em relação ao tecido circundante normal pode ser quantificada como fibrose aumentada (remodelação estrutural do miocárdio antes da qualquer ablação) ou cicatriz (inflamação e remodelação tecidual pós-ablação). Achados preliminares de nosso laboratório demonstram uma quantidade significativamente maior de remodelação/fibrose atrial detectada usando LGE-MRI naqueles pacientes com AVC em comparação com aqueles sem.

A trombina (a protease inibida por Pradaxa®) também é um mitógeno potente para células produtoras de tecido conjuntivo que são propensas a desenvolver fibrose e um quimioatraente para fibroblastos, desempenhando assim um papel importante no desenvolvimento de fibrose tecidual. Bogatkevich et ai. demonstrou recentemente que o Pradaxa restringiu eventos fibróticos em fibroblastos pulmonares, sugerindo que a inibição da trombina pode ser uma estratégia eficaz para inibir a fibrose em outros órgãos, incluindo o coração.

Sugerimos que as características da fibrose que quantificamos no átrio esquerdo sejam semelhantes às fibroses observadas em outros órgãos, como pulmões, pele e rins. Nossa hipótese é que o Pradaxa irá inibir a remodelação estrutural do átrio esquerdo (medida como percentual de fibrose) associada à FA.

Neste estudo, planejamos estudar o efeito do Pradaxa na remodelação da estrutura do átrio esquerdo (medido como porcentagem de fibrose) conforme detectado por LGE-MRI.