Het effect van dabigatran op veranderingen in boezemfibrose bij patiënten met boezemfibrilleren (DEPAF)

Boezemfibrilleren (AF) is een van de meest voorkomende hartritmestoornissen in de medische praktijk, zowel in de klinische als in het ziekenhuis. Naast een drievoudige toename van het risico op overlijden, lopen AF-patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van een beroerte. Dit risico nam toe van 6,7% voor degenen die 50-59 jaar oud zijn tot 36,2% voor degenen tussen 80-89 jaar. Een van de ernstigste complicaties van AF is trombo-embolie (TE), waaronder zowel Transient Ischemic Attack (TIA) als beroerte, die bij veel patiënten fataal of invaliderend kunnen zijn en geassocieerd zijn met elk type AF - recidiverend of persistent. Op afbeeldingen gebaseerde methoden van risicostratificatie en klinische scoresystemen, zoals de CHADS2-score, hebben het potentieel om ons begrip van de mechanismen die aan de basis liggen van AF-recidief en trombusvorming te vergroten en kunnen ons vermogen verbeteren om deze potentieel verwoestende complicaties te voorkomen.

Behandelingen voor AF omvatten anti-aritmische medicamenteuze therapie, antistolling, katheterablatie en cardioversie, die allemaal grondig zijn bestudeerd. Antistolling is onbetwistbaar effectief in het voorkomen van beroertes bij patiënten met AF, waarbij de incidentie van beroerten met een factor 3 wordt verminderd bij patiënten met een hoog risico. Pradaxa® (Dabigatran etexilaat) is een nieuw oraal antistollingsmiddel dat op 19 oktober 2010 door de FDA is goedgekeurd voor het verminderen van het risico op beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulair AF. Pradaxa is een directe en reversibele remmer van trombine, het voorlaatste protease in het stollingsproces. Trombine zet fibrinogeen om in fibrine, dat deelneemt aan de vorming van de matrix van bloedstolsels. Pradaxa® remt de vorming van trombus door de omzetting van fibrinogeen in fibrine te remmen. Vóór de goedkeuring van Pradaxa® was warfarine het enige andere orale antistollingsmiddel dat in de VS verkrijgbaar was om het risico op een beroerte geassocieerd met AF te verminderen, maar het gebruik ervan is beperkt vanwege een aantal ongewenste kenmerken. Onlangs toonde het RE-LY-onderzoek aan dat Pradaxa® 150 mg tweemaal daags statistisch significant superieur was aan warfarine bij het verminderen van het risico op beroertes bij patiënten met AF, hoewel er geen statistisch significant verschil was in het risico op bloedingen tussen warfarine en Pradaxa®. Pradaxa® zal in deze studie worden gebruikt voor de goedgekeurde indicatie.

De link tussen AF en beroerte is complex, maar hermodellering van het linker atrium (LA) kan een centrale rol spelen. Atriale remodellering verwijst naar elke aanhoudende verandering in de atriale structuur en functie. Fibrose, een uitgebreide afzetting van extracellulaire matrixcomponenten (met name collageen en fibronectine), is de belangrijkste oorzakelijke component van structurele hermodellering van LA. AF bevordert fibrose en deze structurele hermodellering leidt op zijn beurt tot een grotere heterogeniteit van elektrische geleiding in de LA, wat kan bijdragen aan AF-progressie. Magnetische resonantiebeeldvorming (LGE-MRI) met late gadoliniumverbetering is een niet-invasieve techniek waarmee we structurele hermodellering van het LA-weefsel bij patiënten met AF kunnen detecteren en kwantificeren. Veranderingen in de samenstelling van LA-weefsel worden gedetecteerd door LGE-MRI op basis van de vertraagde versterkingseigenschap van het op gadolinium gebaseerde contrastmiddel, waarvan de langzame uitwaskinetiek ten opzichte van normaal omringend weefsel kan worden gekwantificeerd als verhoogde fibrose (structurele hermodellering van myocard voorafgaand aan eventuele ablatie) of litteken (ontsteking en hermodellering van weefsel na ablatie). Voorlopige bevindingen van ons laboratorium tonen een significant grotere hoeveelheid atriale remodellering / fibrose aan die wordt gedetecteerd met behulp van LGE-MRI bij patiënten met beroertes in vergelijking met patiënten zonder.

Trombine (het protease dat wordt geremd door Pradaxa®) is ook een krachtig mitogeen voor bindweefselproducerende cellen die vatbaar zijn voor het ontwikkelen van fibrose en een chemoattractant voor fibroblasten, en speelt dus een belangrijke rol bij de ontwikkeling van weefselfibrose. Bogatkevitsj et al. heeft onlangs aangetoond dat Pradaxa fibrotische gebeurtenissen in longfibroblasten onderdrukte, wat suggereert dat trombineremming een effectieve strategie zou kunnen zijn voor het remmen van fibrose in andere organen, waaronder het hart.

We suggereren dat de kenmerken van de fibrose die we kwantificeren in het linker atrium vergelijkbaar zullen zijn met de fibrose die wordt gezien in de andere organen zoals longen, huid en nieren. Onze hypothese is dat Pradaxa de structurele hermodellering van het linker atrium (gemeten als percentage fibrose) geassocieerd met AF remt.

In deze studie zijn we van plan het effect van Pradaxa op de remodellering van de linker atriale structuur (gemeten als percentage fibrose) zoals gedetecteerd door LGE-MRI te bestuderen.