Dabigatrans effekt på endringer i atriefibrose hos pasienter med atrieflimmer (DEPAF)

Atrieflimmer (AF) er en av de vanligste hjertearytmiene i medisinsk praksis både i kliniske omgivelser og på sykehus. I tillegg til en tredobling av risikoen for dødelighet, har AF-pasienter økt risiko for å utvikle hjerneslag. Denne risikoen økte fra 6,7 ​​% for de som er 50-59 år til 36,2 % for de mellom 80-89 år. En av de mest alvorlige komplikasjonene ved AF er tromboemboli (TE), inkludert både forbigående iskemisk angrep (TIA) og hjerneslag, som kan være dødelig eller invalidiserende hos mange pasienter og er assosiert med begge typer AF - tilbakevendende eller vedvarende. Bildebaserte metoder for risikostratifisering og kliniske skåringssystemer, som CHADS2-skåren, har potensial til å fremme vår forståelse av mekanismene som styrer tilbakefall av AF så vel som trombedannelse og kan forbedre vår evne til å forhindre disse potensielt ødeleggende komplikasjonene.

Behandlinger for AF inkluderer antiarytmisk medikamentell behandling, antikoagulasjon, kateterablasjon og kardioversjon, som alle har blitt grundig studert. Antikoagulasjon er utiskutabelt effektivt for å forebygge hjerneslag hos pasienter med AF, og reduserer forekomsten av hjerneslag med 3 ganger hos høyrisikopasienter. Pradaxa® (Dabigatran etexilat) er et nytt oralt antikoagulasjonsmiddel som ble godkjent av FDA 19. oktober 2010 for å redusere risikoen for hjerneslag og systemisk emboli hos pasienter med ikke-valvulær AF. Pradaxa er en direkte og reversibel hemmer av trombin, den nest siste proteasen i koagulasjonsprosessen. Trombin omdanner fibrinogen til fibrin, som er med på å danne matrisen av blodpropp. Pradaxa® hemmer dannelsen av trombe ved å hemme omdannelsen av fibrinogen til fibrin. Før godkjenning av Pradaxa®, har warfarin vært det eneste andre orale antikoagulasjonsmidlet som er tilgjengelig i USA for å redusere risikoen for hjerneslag forbundet med AF, men bruken er begrenset på grunn av en rekke uønskede egenskaper. Nylig viste RE-LY-studien at Pradaxa® 150 mg to ganger var statistisk signifikant bedre enn warfarin når det gjaldt å redusere risikoen for hjerneslag hos pasienter med AF, selv om det ikke var noen statistisk signifikant forskjell i risiko for blødning mellom warfarin og Pradaxa®. Pradaxa® vil bli brukt for sin godkjente indikasjon i denne studien.

Koblingen mellom AF og hjerneslag er kompleks, men ombygging av venstre atrium (LA) kan spille en sentral rolle. Atrieremodellering refererer til enhver vedvarende endring i atriestruktur og funksjon. Fibrose, en omfattende avsetning av ekstracellulære matrisekomponenter (spesifikt kollagen og fibronektin), er den viktigste årsakskomponenten i strukturell ombygging av LA. AF fremmer fibrose og denne strukturelle ombyggingen fører igjen til økt heterogenitet av elektrisk ledning i LA som kan bidra til AF-progresjon. Late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging (LGE-MRI), er en ikke-invasiv teknikk som lar oss oppdage og kvantifisere strukturell ombygging av LA-vevet hos pasienter med AF. Endringer i sammensetningen av LA-vev detekteres ved LGE-MRI basert på den forsinkede forbedringsegenskapen til det gadoliniumbaserte kontrastmidlet, hvis langsomme utvaskingskinetikk i forhold til normalt omkringliggende vev kan kvantifiseres som økt fibrose (strukturell ombygging av myokard før kl. enhver ablasjon) eller arr (betennelse og vevsremodellering etter ablasjon). Foreløpige funn fra laboratoriet vårt viser en betydelig større mengde atrieremodellering/fibrose påvist ved bruk av LGE-MRI hos de pasientene med hjerneslag sammenlignet med de uten.

Trombin (proteasen som hemmes av Pradaxa®), er også et potent mitogen for bindevevsproduserende celler som er utsatt for å utvikle fibrose og en kjemoattraktant for fibroblaster, og spiller dermed en viktig rolle i utviklingen av vevsfibrose. Bogatkevich et al. nylig demonstrert Pradaxa-begrensede fibrotiske hendelser i lungefibroblaster, noe som tyder på at trombinhemming kan være en effektiv strategi for å hemme fibrose i andre organer, inkludert hjertet.

Vi foreslår at egenskapene til fibrosen som vi kvantifiserer i venstre atrium vil være lik fibrosen som sees i de andre organene som lunger, hud og nyre. Vi antar at Pradaxa vil hemme strukturell ombygging av venstre atrie (målt som prosent fibrose) assosiert med AF.

I denne studien planlegger vi å studere effekten av Pradaxa på remodellering av venstre atriestruktur (målt som prosent fibrose) som påvist ved LGE-MRI.