Effetto di Dabigatran sui cambiamenti nella fibrosi atriale nei pazienti con fibrillazione atriale (DEPAF)

La fibrillazione atriale (FA) è una delle aritmie cardiache più comuni nella pratica medica sia in ambito clinico che ospedaliero. Oltre a triplicare il rischio di mortalità, i pazienti con FA corrono un rischio maggiore di sviluppare un ictus. Questo rischio è aumentato dal 6,7% per coloro che hanno 50-59 anni al 36,2% per quelli tra 80-89 anni. Una delle complicanze più gravi della FA è il tromboembolismo (TE), che comprende sia l'attacco ischemico transitorio (TIA) che l'ictus, che può essere fatale o invalidante in molti pazienti ed è associato a entrambi i tipi di FA, ricorrente o persistente. I metodi di stratificazione del rischio basati su immagini e i sistemi di punteggio clinico, come il punteggio CHADS2, hanno il potenziale per far progredire la nostra comprensione dei meccanismi che regolano la recidiva della FA e la formazione di trombi e possono migliorare la nostra capacità di prevenire queste complicanze potenzialmente devastanti.

I trattamenti per la fibrillazione atriale comprendono la terapia farmacologica antiaritmica, l'anticoagulazione, l'ablazione transcatetere e la cardioversione, che sono stati tutti studiati a fondo. L'anticoagulazione è indiscutibilmente efficace nella prevenzione dell'ictus nei pazienti con FA, riducendo l'incidenza di ictus di 3 volte nei pazienti ad alto rischio. Pradaxa® (Dabigatran etexilate) è un nuovo anticoagulante orale approvato dalla FDA il 19 ottobre 2010 per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica nei pazienti con FA non valvolare. Pradaxa è un inibitore diretto e reversibile della trombina, la penultima proteasi nel processo di coagulazione. La trombina converte il fibrinogeno in fibrina, che partecipa alla formazione della matrice dei coaguli di sangue. Pradaxa® inibisce la formazione di trombi inibendo la conversione del fibrinogeno in fibrina. Prima dell'approvazione di Pradaxa®, il warfarin era l'unico altro anticoagulante orale disponibile negli Stati Uniti per ridurre il rischio di ictus associato alla FA, ma il suo uso è limitato a causa di una serie di caratteristiche indesiderabili. Recentemente, lo studio RE-LY ha mostrato che Pradaxa® 150 mg bid era statisticamente significativamente superiore al warfarin nel ridurre il rischio di ictus nei pazienti con FA, sebbene non vi fosse alcuna differenza statisticamente significativa nel rischio di emorragia tra warfarin e Pradaxa®. Pradaxa® sarà utilizzato per la sua indicazione approvata in questo studio.

Il legame tra FA e ictus è complesso, ma il rimodellamento dell'atrio sinistro (LA) può svolgere un ruolo centrale. Il rimodellamento atriale si riferisce a qualsiasi cambiamento persistente nella struttura e nella funzione atriale. La fibrosi, un'estesa deposizione di componenti della matrice extracellulare (in particolare collagene e fibronectina), è la principale componente causale del rimodellamento strutturale dell'AL. La FA promuove la fibrosi e questo rimodellamento strutturale a sua volta porta a una maggiore eterogeneità della conduzione elettrica nel LA che può contribuire alla progressione della FA. La risonanza magnetica per immagini con potenziamento del gadolinio tardivo (LGE-MRI) è una tecnica non invasiva che ci consente di rilevare e quantificare il rimodellamento strutturale del tessuto LA nei pazienti con FA . I cambiamenti nella composizione del tessuto LA sono rilevati dalla LGE-MRI sulla base della proprietà di potenziamento ritardato dell'agente di contrasto a base di gadolinio, la cui lenta cinetica di lavaggio rispetto al normale tessuto circostante, può essere quantificata come aumento della fibrosi (rimodellamento strutturale del miocardio prima della qualsiasi ablazione) o cicatrice (infiammazione e rimodellamento tissutale post ablazione). I risultati preliminari del nostro laboratorio dimostrano una quantità significativamente maggiore di rimodellamento/fibrosi atriale rilevata mediante LGE-MRI in quei pazienti con ictus rispetto a quelli senza.

La trombina (la proteasi inibita da Pradaxa®), è anche un potente mitogeno per le cellule produttrici di tessuto connettivo che sono inclini a sviluppare fibrosi e un chemiotattico per i fibroblasti, svolgendo così un ruolo importante nello sviluppo della fibrosi tissutale. Bogatkevich et al. ha recentemente dimostrato che Pradaxa limita gli eventi fibrotici nei fibroblasti polmonari, suggerendo che l'inibizione della trombina potrebbe essere una strategia efficace per inibire la fibrosi in altri organi, incluso il cuore.

Suggeriamo che le caratteristiche della fibrosi che quantifichiamo nell'atrio sinistro saranno simili alla fibrosi osservata negli altri organi come polmoni, pelle e reni. Ipotizziamo che Pradaxa inibirà il rimodellamento strutturale dell'atrio sinistro (misurato come percentuale di fibrosi) associato alla FA.

In questo studio, intendiamo studiare l'effetto di Pradaxa sul rimodellamento della struttura atriale sinistra (misurata come percentuale di fibrosi) rilevata dalla LGE-MRI.