Wirkung von Dabigatran auf Veränderungen der Vorhoffibrose bei Patienten mit Vorhofflimmern (DEPAF)

Vorhofflimmern (AF) ist eine der häufigsten Herzrhythmusstörungen in der medizinischen Praxis, sowohl im klinischen als auch im Krankenhausumfeld. Zusätzlich zu einem dreifach erhöhten Mortalitätsrisiko haben VHF-Patienten ein erhöhtes Risiko, einen Schlaganfall zu entwickeln. Dieses Risiko stieg von 6,7 % bei den 50- bis 59-Jährigen auf 36,2 % bei den 80- bis 89-Jährigen. Eine der schwerwiegendsten Komplikationen von Vorhofflimmern ist die Thromboembolie (TE), einschließlich sowohl der transienten ischämischen Attacke (TIA) als auch des Schlaganfalls, die bei vielen Patienten tödlich oder zu Behinderungen führen kann und mit beiden Arten von Vorhofflimmern verbunden ist – rezidivierend oder anhaltend. Bildbasierte Methoden der Risikostratifizierung und klinische Bewertungssysteme wie der CHADS2-Score haben das Potenzial, unser Verständnis der Mechanismen zu erweitern, die das Wiederauftreten von Vorhofflimmern sowie die Thrombusbildung steuern, und können unsere Fähigkeit verbessern, diese potenziell verheerenden Komplikationen zu verhindern.

Behandlungen für Vorhofflimmern umfassen antiarrhythmische medikamentöse Therapie, Antikoagulation, Katheterablation und Kardioversion, die alle gründlich untersucht wurden. Die Antikoagulation ist bei der Vorbeugung von Schlaganfällen bei Patienten mit Vorhofflimmern unbestritten wirksam und reduziert die Inzidenz von Schlaganfällen bei Hochrisikopatienten um das Dreifache. Pradaxa® (Dabigatranetexilat) ist ein neues orales Antikoagulans, das am 19. Oktober 2010 von der FDA zur Verringerung des Schlaganfall- und systemischen Embolierisikos bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern zugelassen wurde. Pradaxa ist ein direkter und reversibler Inhibitor von Thrombin, der vorletzten Protease im Gerinnungsprozess. Thrombin wandelt Fibrinogen in Fibrin um, das an der Bildung der Matrix von Blutgerinnseln beteiligt ist. Pradaxa® hemmt die Thrombusbildung, indem es die Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin hemmt. Vor der Zulassung von Pradaxa® war Warfarin das einzige andere in den USA verfügbare orale Antikoagulans zur Verringerung des Schlaganfallrisikos bei Vorhofflimmern, aber seine Verwendung ist aufgrund einer Reihe unerwünschter Eigenschaften begrenzt. Kürzlich zeigte die RE-LY-Studie, dass Pradaxa® 150 mg zweimal täglich Warfarin bei der Verringerung des Schlaganfallrisikos bei Patienten mit Vorhofflimmern statistisch signifikant überlegen war, obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Blutungsrisiko zwischen Warfarin und Pradaxa® gab. Pradaxa® wird in dieser Studie für seine zugelassene Indikation verwendet.

Die Verbindung zwischen Vorhofflimmern und Schlaganfall ist komplex, aber der Umbau des linken Vorhofs (LA) kann eine zentrale Rolle spielen. Atriale Remodellierung bezieht sich auf jede dauerhafte Veränderung der atrialen Struktur und Funktion. Fibrose, eine ausgedehnte Ablagerung von Komponenten der extrazellulären Matrix (insbesondere Kollagen und Fibronectin), ist die hauptsächlich verursachende Komponente der strukturellen Umgestaltung von LA. Vorhofflimmern fördert die Fibrose, und dieser strukturelle Umbau führt wiederum zu einer erhöhten Heterogenität der elektrischen Leitung im LA, was zum Fortschreiten des Vorhofflimmerns beitragen kann. Die Magnetresonanztomographie (LGE-MRT) mit später Gadoliniumverstärkung ist eine nichtinvasive Technik, die es uns ermöglicht, die strukturelle Umgestaltung des LA-Gewebes bei Patienten mit Vorhofflimmern zu erkennen und zu quantifizieren. Veränderungen in der Zusammensetzung des LA-Gewebes werden durch LGE-MRT auf der Grundlage der verzögerten Verstärkungseigenschaft des Gadolinium-basierten Kontrastmittels nachgewiesen, dessen langsame Auswaschkinetik im Vergleich zu normalem umgebendem Gewebe als erhöhte Fibrose (strukturelle Umgestaltung des Myokards vor dem Myokard) quantifiziert werden kann Ablation) oder Narbe (Entzündung und Gewebeumbau nach der Ablation). Vorläufige Ergebnisse unseres Labors zeigen, dass bei Patienten mit Schlaganfällen im Vergleich zu Patienten ohne Schlaganfall eine signifikant größere Menge an atrialer Remodellierung / Fibrose mit LGE-MRT festgestellt wurde.

Thrombin (die durch Pradaxa® gehemmte Protease) ist auch ein starkes Mitogen für Bindegewebe produzierende Zellen, die zur Entwicklung von Fibrose neigen, und ein chemischer Lockstoff für Fibroblasten, wodurch es eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Gewebefibrose spielt. Bogatkevich et al. Kürzlich zeigte Pradaxa eine Eindämmung fibrotischer Ereignisse in Lungenfibroblasten, was darauf hindeutet, dass die Thrombinhemmung eine wirksame Strategie zur Hemmung der Fibrose in anderen Organen, einschließlich des Herzens, sein könnte.

Wir schlagen vor, dass die Eigenschaften der Fibrose, die wir im linken Vorhof quantifizieren, ähnlich der Fibrose sind, die in anderen Organen wie Lunge, Haut und Niere beobachtet wird. Wir gehen davon aus, dass Pradaxa den strukturellen Umbau des linken Vorhofs (gemessen als prozentuale Fibrose) im Zusammenhang mit Vorhofflimmern hemmt.

In dieser Studie planen wir, die Wirkung von Pradaxa auf die Umgestaltung der Struktur des linken Vorhofs (gemessen als prozentuale Fibrose) zu untersuchen, wie durch LGE-MRT nachgewiesen.