A dabigatran hatása a pitvarfibrózis változásaira pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél (DEPAF)

A pitvarfibrilláció (AF) az egyik leggyakoribb szívritmuszavar az orvosi gyakorlatban mind klinikai, mind kórházi környezetben. A halálozási kockázat háromszoros növekedése mellett az AF-betegeknél fokozott a stroke kialakulásának kockázata. Ez a kockázat az 50-59 évesek 6,7%-áról 36,2%-ra nőtt a 80-89 év közöttiek esetében. Az AF egyik legsúlyosabb szövődménye a thromboembolia (TE), beleértve a tranziens ischaemiás rohamot (TIA) és a stroke-ot is, amely sok betegnél halálos kimenetelű vagy rokkantságot okozhat, és bármely típusú AF-hez kapcsolódik – visszatérő vagy tartós. A kockázati rétegződés képalapú módszerei és a klinikai pontozási rendszerek, mint például a CHADS2 pontszám, elősegíthetik az AF kiújulását, valamint a trombusképződést szabályozó mechanizmusok megértését, és javíthatják ezen potenciálisan pusztító szövődmények megelőzésének képességét.

Az AF-kezelések közé tartozik az antiaritmiás gyógyszeres terápia, az antikoaguláció, a katéteres abláció és a kardioverzió, amelyek mindegyikét alaposan tanulmányozták. Az antikoaguláns kezelés vitathatatlanul hatékony a stroke megelőzésében AF-ben szenvedő betegeknél, és a magas kockázatú betegeknél háromszorosára csökkenti a stroke előfordulását. A Pradaxa® (Dabigatran etexilate) egy új orális antikoaguláns, amelyet az FDA 2010. október 19-én hagyott jóvá a stroke és a szisztémás embólia kockázatának csökkentésére nem billentyűs AF-ben szenvedő betegeknél. A Pradaxa a trombin közvetlen és reverzibilis inhibitora, a koagulációs folyamat utolsó előtti proteáza. A trombin a fibrinogént fibrinné alakítja, amely részt vesz a vérrögök mátrixának kialakításában. A Pradaxa® gátolja a trombusképződést azáltal, hogy gátolja a fibrinogén fibrinné történő átalakulását. A Pradaxa® jóváhagyása előtt a warfarin volt az egyetlen orális antikoaguláns, amely az Egyesült Államokban elérhető volt az AF-hez kapcsolódó stroke kockázatának csökkentésére, de használata korlátozott számos nemkívánatos tulajdonság miatt. A közelmúltban a RE-LY vizsgálat kimutatta, hogy a Pradaxa® napi kétszeri 150 mg alkalmazása statisztikailag szignifikánsan jobb volt a warfarinnál a stroke kockázatának csökkentésében AF-ben szenvedő betegeknél, bár nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a vérzés kockázatában a warfarin és a Pradaxa® között. Ebben a vizsgálatban a Pradaxa®-t a jóváhagyott javallatra használják.

Az AF és a stroke közötti kapcsolat összetett, de a bal pitvar (LA) átépülése központi szerepet játszhat. A pitvari remodelling a pitvar szerkezetének és működésének bármilyen tartós változására utal. A fibrózis, az extracelluláris mátrix komponensek (különösen a kollagén és a fibronektin) kiterjedt lerakódása, az LA szerkezeti átalakulásának fő okozója. Az AF elősegíti a fibrózist, és ez a szerkezeti átalakulás az elektromos vezetés fokozott heterogenitásához vezet az LA-ban, ami hozzájárulhat az AF progressziójához. A késői gadolínium-növelő mágneses rezonancia képalkotás (LGE-MRI) egy nem invazív technika, amely lehetővé teszi számunkra, hogy észleljük és számszerűsítsük az LA szövet szerkezeti átalakulását AF-ben szenvedő betegeknél. Az LA szövet összetételében bekövetkezett változásokat LGE-MRI detektálja a gadolínium alapú kontrasztanyag késleltetett fokozódási tulajdonsága alapján, amelynek lassú kiürülési kinetikája a normál környező szövetekhez viszonyítva, megnövekedett fibrózisként (a szívizom szerkezeti átépülése a szívizom előtt bármilyen abláció) vagy heg (gyulladás és szöveti átalakulás az abláció után). Laboratóriumunk előzetes leletei szignifikánsan nagyobb számú pitvari remodellinget/fibrózist mutattak ki LGE-MRI-vel azoknál a betegeknél, akiknek stroke-ja volt, mint azoknál, akiknél nem volt.

A trombin (a Pradaxa® által gátolt proteáz) emellett erős mitogén a kötőszövetet termelő sejtekben, amelyek hajlamosak a fibrózis kialakulására, és a fibroblasztok kemoattraktánsa, így fontos szerepet játszik a szöveti fibrózis kialakulásában. Bogatkevich et al. nemrégiben kimutatta a Pradaxa visszafogott fibrotikus eseményeket tüdőfibroblasztokban, ami arra utal, hogy a trombin gátlása hatékony stratégia lehet más szervek fibrózisának gátlására, beleértve a szívet is.

Azt javasoljuk, hogy a fibrózis jellemzői, amelyeket a bal pitvarban számszerűsítünk, hasonlóak lesznek a többi szervben, például a tüdőben, a bőrben és a vesében észlelt fibrózishoz. Feltételezzük, hogy a Pradaxa gátolja az AF-hez kapcsolódó bal pitvari szerkezeti átalakulást (a fibrózis százalékában mérve).

Ebben a tanulmányban azt tervezzük, hogy tanulmányozzuk a Pradaxa hatását a bal pitvar szerkezetének átalakulására (a fibrózis százalékában mérve), az LGE-MRI-vel kimutatva.