Dabigatrans effekt på ændringer i atriefibrose hos patienter med atrieflimren (DEPAF)

Atrieflimren (AF) er en af ​​de mest almindelige hjertearytmier i medicinsk praksis i både kliniske og hospitalsmiljøer. Ud over en tredobling af risikoen for dødelighed har AF-patienter en øget risiko for at udvikle et slagtilfælde. Denne risiko steg fra 6,7 ​​% for dem, der er 50-59 år, til 36,2 % for dem mellem 80-89 år. En af de mest alvorlige komplikationer af AF er tromboemboli (TE), herunder både forbigående iskæmisk anfald (TIA) og slagtilfælde, som kan være dødelig eller invaliderende hos mange patienter og er forbundet med begge typer AF - tilbagevendende eller vedvarende. Billedbaserede metoder til risiko-stratificering og kliniske scoringssystemer, såsom CHADS2-scoren, har potentialet til at fremme vores forståelse af mekanismerne, der styrer AF-tilbagefald samt trombedannelse og kan forbedre vores evne til at forhindre disse potentielt ødelæggende komplikationer.

Behandlinger for AF omfatter antiarytmisk lægemiddelterapi, antikoagulering, kateterablation og kardioversion, som alle er blevet grundigt undersøgt. Antikoagulation er ubestrideligt effektiv til at forebygge slagtilfælde hos patienter med AF, hvilket reducerer forekomsten af ​​slagtilfælde med 3 gange hos højrisikopatienter. Pradaxa® (Dabigatran etexilat) er et nyt oralt antikoagulant, der blev godkendt af FDA den 19. oktober 2010 til at reducere risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli hos patienter med ikke-valvulær AF. Pradaxa er en direkte og reversibel hæmmer af thrombin, den næstsidste protease i koagulationsprocessen. Thrombin omdanner fibrinogen til fibrin, som er med til at danne matrixen af ​​blodpropper. Pradaxa® hæmmer dannelsen af ​​tromber ved at hæmme omdannelsen af ​​fibrinogen til fibrin. Inden godkendelsen af ​​Pradaxa® har warfarin været den eneste anden orale antikoagulant tilgængelig i USA til at reducere risikoen for slagtilfælde i forbindelse med AF, men dets anvendelse er begrænset på grund af en række uønskede egenskaber. For nylig viste RE-LY-studiet, at Pradaxa® 150 mg to gange dagligt var statistisk signifikant bedre end warfarin med hensyn til at reducere risikoen for slagtilfælde hos patienter med AF, selvom der ikke var nogen statistisk signifikant forskel i risikoen for blødning mellem warfarin og Pradaxa®. Pradaxa® vil blive brugt til dens godkendte indikation i denne undersøgelse.

Forbindelsen mellem AF og slagtilfælde er kompleks, men ombygning af venstre atrium (LA) kan spille en central rolle. Atriel remodeling refererer til enhver vedvarende ændring i atriel struktur og funktion. Fibrose, en omfattende aflejring af ekstracellulære matrixkomponenter (specifikt kollagen og fibronectin), er den væsentligste årsagskomponent i strukturel ombygning af LA. AF fremmer fibrose, og denne strukturelle ombygning fører igen til øget heterogenitet af elektrisk ledning i LA, som kan bidrage til AF-progression. Late gadolinium enhancement magnetic resonance imaging (LGE-MRI), er en ikke-invasiv teknik, der giver os mulighed for at detektere og kvantificere strukturel ombygning af LA-vævet hos patienter med AF. Ændringer i sammensætningen af ​​LA-væv detekteres ved LGE-MRI baseret på den forsinkede forstærkningsegenskab af det gadolinium-baserede kontrastmiddel, hvis langsomme udvaskningskinetik i forhold til normalt omgivende væv kan kvantificeres som øget fibrose (strukturel remodellering af myokardium før kl. enhver ablation) eller ar (betændelse og vævsremodellering efter ablation). Foreløbige resultater fra vores laboratorium viser en signifikant større mængde atriel remodeling/fibrose påvist ved hjælp af LGE-MRI hos de patienter med slagtilfælde sammenlignet med dem uden.

Thrombin (proteasen inhiberet af Pradaxa®), er også et potent mitogen til bindevævsproducerende celler, som er tilbøjelige til at udvikle fibrose og et kemoattraktant for fibroblaster, hvilket spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​vævsfibrose. Bogatkevich et al. for nylig påvist, at Pradaxa begrænsede fibrotiske hændelser i lungefibroblaster, hvilket tyder på, at trombinhæmning kunne være en effektiv strategi til at hæmme fibrose i andre organer, herunder hjertet.

Vi foreslår, at karakteristikaene for den fibrose, som vi kvantificerer i venstre atrium, vil svare til den fibrose, der ses i de andre organer såsom lunger, hud og nyrer. Vi antager, at Pradaxa vil hæmme strukturel ombygning af venstre atriel (målt som procent fibrose) forbundet med AF.

I denne undersøgelse planlægger vi at studere effekten af ​​Pradaxa på remodellering af venstre atriel struktur (målt som procent fibrose) som påvist ved LGE-MRI.