Efecto de dabigatrán sobre los cambios en la fibrosis auricular en pacientes con fibrilación auricular (DEPAF)

La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardíacas más comunes en la práctica médica, tanto en el ámbito clínico como hospitalario. Además de un aumento de tres veces en el riesgo de mortalidad, los pacientes con FA tienen un mayor riesgo de desarrollar un accidente cerebrovascular. Este riesgo aumentó del 6,7% para los que tienen entre 50 y 59 años al 36,2% para los que tienen entre 80 y 89 años. Una de las complicaciones más graves de la FA es el tromboembolismo (TE), que incluye tanto el ataque isquémico transitorio (AIT) como el accidente cerebrovascular, que puede ser fatal o incapacitante en muchos pacientes y está asociado con cualquier tipo de FA: recurrente o persistente. Los métodos basados ​​en imágenes de estratificación del riesgo y los sistemas de puntuación clínica, como la puntuación CHADS2, tienen el potencial de mejorar nuestra comprensión de los mecanismos que rigen la recurrencia de la FA, así como la formación de trombos, y pueden mejorar nuestra capacidad para prevenir estas complicaciones potencialmente devastadoras.

Los tratamientos para la fibrilación auricular incluyen terapia con medicamentos antiarrítmicos, anticoagulación, ablación con catéter y cardioversión, todos los cuales se han estudiado a fondo. La anticoagulación es indiscutiblemente efectiva en la prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes con FA, reduciendo la incidencia de accidentes cerebrovasculares en 3 veces en pacientes de alto riesgo. Pradaxa® (etexilato de dabigatrán) es un nuevo anticoagulante oral que fue aprobado por la FDA el 19 de octubre de 2010 para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Pradaxa es un inhibidor directo y reversible de la trombina, la penúltima proteasa en el proceso de coagulación. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que participa en la formación de la matriz de los coágulos sanguíneos. Pradaxa® inhibe la formación de trombos al inhibir la conversión de fibrinógeno en fibrina. Antes de la aprobación de Pradaxa®, la warfarina era el único otro anticoagulante oral disponible en los EE. UU. para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular asociado con la fibrilación auricular, pero su uso está limitado debido a una serie de características indeseables. Recientemente, el estudio RE-LY mostró que Pradaxa® 150 mg dos veces al día fue significativamente superior desde el punto de vista estadístico a la warfarina en la reducción del riesgo de accidentes cerebrovasculares en pacientes con fibrilación auricular, aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de hemorragia entre la warfarina y Pradaxa®. Pradaxa® se utilizará para su indicación aprobada en este estudio.

El vínculo entre la FA y el accidente cerebrovascular es complejo, pero la remodelación de la aurícula izquierda (LA) puede desempeñar un papel central. La remodelación auricular se refiere a cualquier cambio persistente en la estructura y función auricular. La fibrosis, un depósito extenso de componentes de la matriz extracelular (específicamente colágeno y fibronectina), es el principal componente causante de la remodelación estructural de LA. La FA promueve la fibrosis y esta remodelación estructural a su vez conduce a una mayor heterogeneidad de la conducción eléctrica en la AI que puede contribuir a la progresión de la FA. La resonancia magnética con realce tardío de gadolinio (LGE-MRI), es una técnica no invasiva que nos permite detectar y cuantificar la remodelación estructural del tejido de la AI en pacientes con FA. Los cambios en la composición del tejido de LA se detectan mediante LGE-MRI en función de la propiedad de realce retardado del agente de contraste basado en gadolinio, cuya cinética de lavado lento en relación con el tejido circundante normal puede cuantificarse como un aumento de la fibrosis (remodelación estructural del miocardio antes de la cualquier ablación) o cicatriz (inflamación y remodelación tisular posterior a la ablación). Los hallazgos preliminares de nuestro laboratorio demuestran una cantidad significativamente mayor de remodelación/fibrosis auricular detectada usando LGE-MRI en aquellos pacientes con accidentes cerebrovasculares en comparación con los que no lo tienen.

La trombina (la proteasa inhibida por Pradaxa®) también es un mitógeno potente para las células productoras de tejido conectivo que son propensas a desarrollar fibrosis y un quimioatrayente para los fibroblastos, por lo que desempeña un papel importante en el desarrollo de la fibrosis tisular. Bogatkevich et al. Pradaxa demostró recientemente eventos fibróticos restringidos en fibroblastos pulmonares, lo que sugiere que la inhibición de la trombina podría ser una estrategia eficaz para inhibir la fibrosis en otros órganos, incluido el corazón.

Sugerimos que las características de la fibrosis que cuantificamos en la aurícula izquierda serán similares a la fibrosis observada en otros órganos como los pulmones, la piel y los riñones. Nuestra hipótesis es que Pradaxa inhibirá la remodelación estructural de la aurícula izquierda (medida como porcentaje de fibrosis) asociada con la fibrilación auricular.

En este estudio, planeamos estudiar el efecto de Pradaxa en la remodelación de la estructura de la aurícula izquierda (medida como porcentaje de fibrosis) detectada por LGE-MRI.