Vliv dabigatranu na změny síňové fibrózy u pacientů s fibrilací síní (DEPAF)

Fibrilace síní (FS) je jednou z nejčastějších srdečních arytmií v lékařské praxi jak v klinickém, tak v nemocničním prostředí. Kromě trojnásobného zvýšení rizika úmrtnosti jsou pacienti s AF vystaveni zvýšenému riziku rozvoje cévní mozkové příhody. Toto riziko se zvýšilo z 6,7 % u osob ve věku 50–59 let na 36,2 % u osob ve věku 80–89 let. Jednou z nejzávažnějších komplikací FS je tromboembolismus (TE), zahrnující jak tranzitorní ischemickou ataku (TIA), tak cévní mozkovou příhodu, která může být u mnoha pacientů fatální nebo invalidizující a je spojena s oběma typy FS – rekurentní nebo perzistující. Obrazové metody stratifikace rizika a klinické skórovací systémy, jako je skóre CHADS2, mají potenciál posunout naše chápání mechanismů řídících recidivu FS i tvorbu trombů a mohou zlepšit naši schopnost předcházet těmto potenciálně zničujícím komplikacím.

Léčba FS zahrnuje antiarytmickou medikamentózní terapii, antikoagulaci, katetrizační ablaci a kardioverzi, které byly všechny důkladně prostudovány. Antikoagulace je nesporně účinná v prevenci cévních mozkových příhod u pacientů s FS, přičemž u vysoce rizikových pacientů snižuje výskyt cévní mozkové příhody trojnásobně. Pradaxa® (Dabigatran etexilát) je nový perorální antikoagulant, který byl schválen FDA dne 19. října 2010 pro snížení rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s nevalvulární FS. Pradaxa je přímý a reverzibilní inhibitor trombinu, předposlední proteázy v procesu koagulace. Trombin přeměňuje fibrinogen na fibrin, který se podílí na tvorbě matrice krevních sraženin. Pradaxa® inhibuje tvorbu trombu inhibicí přeměny fibrinogenu na fibrin. Před schválením přípravku Pradaxa® byl warfarin jediným dalším perorálním antikoagulantem dostupným v USA pro snížení rizika mrtvice spojené s FS, ale jeho použití je omezené kvůli řadě nežádoucích vlastností. Nedávno studie RE-LY ukázala, že Pradaxa® 150 mg dvakrát denně byla statisticky významně lepší než warfarin ve snížení rizika mrtvice u pacientů s FS, ačkoli mezi warfarinem a Pradaxou® nebyl statisticky významný rozdíl v riziku krvácení. Pradaxa® bude v této studii používán pro svou schválenou indikaci.

Souvislost mezi FS a cévní mozkovou příhodou je složitá, ale ústřední roli může hrát remodelace levé síně (LA). Remodelace síní se týká jakékoli přetrvávající změny struktury a funkce síní. Fibróza, rozsáhlé ukládání složek extracelulární matrix (konkrétně kolagenu a fibronektinu), je hlavní příčinou strukturální remodelace LA. AF podporuje fibrózu a tato strukturální remodelace zase vede ke zvýšené heterogenitě elektrického vedení v LA, což může přispívat k progresi AF. Zobrazování pomocí magnetické rezonance s pozdním zesílením gadolinia (LGE-MRI) je neinvazivní technika, která nám umožňuje detekovat a kvantifikovat strukturální remodelaci tkáně LA u pacientů s FS. Změny ve složení tkáně LA jsou detekovány pomocí LGE-MRI na základě vlastnosti opožděného zesílení kontrastní látky na bázi gadolinia, jejíž pomalá vymývací kinetika ve srovnání s normální okolní tkání může být kvantifikována jako zvýšená fibróza (strukturální remodelace myokardu před jakákoli ablace) nebo jizva (zánět a remodelace tkáně po ablaci). Předběžné nálezy z naší laboratoře ukazují významně větší množství remodelace/fibrózy síní detekované pomocí LGE-MRI u pacientů s cévní mozkovou příhodou ve srovnání s pacienty bez.

Trombin (proteáza inhibovaná přípravkem Pradaxa®) je také silným mitogenem pro buňky produkující pojivovou tkáň, které jsou náchylné k rozvoji fibrózy, a chemoatraktant pro fibroblasty, a tak hraje důležitou roli při rozvoji fibrózy tkáně. Bogatkevich a kol. nedávno prokázali, že Pradaxa potlačuje fibrotické příhody v plicních fibroblastech, což naznačuje, že inhibice trombinu by mohla být účinnou strategií pro inhibici fibrózy v jiných orgánech, včetně srdce.

Navrhujeme, že charakteristiky fibrózy, kterou kvantifikujeme v levé síni, budou podobné fibróze pozorované v jiných orgánech, jako jsou plíce, kůže a ledviny. Předpokládáme, že Pradaxa bude inhibovat strukturální remodelaci levé síně (měřenou jako procento fibrózy) spojenou s FS.

V této studii plánujeme studovat účinek přípravku Pradaxa na remodelaci struktury levé síně (měřeno jako procento fibrózy), jak bylo zjištěno pomocí LGE-MRI.