Effet du dabigatran sur les modifications de la fibrose auriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (DEPAF)

La fibrillation auriculaire (FA) est l'une des arythmies cardiaques les plus courantes dans la pratique médicale en milieu clinique et hospitalier. En plus d'une multiplication par trois du risque de mortalité, les patients atteints de FA courent un risque accru de développer un accident vasculaire cérébral. Ce risque est passé de 6,7 % chez les 50-59 ans à 36,2 % chez les 80-89 ans. L'une des complications les plus graves de la FA est la thromboembolie (TE), y compris à la fois l'accident ischémique transitoire (AIT) et l'accident vasculaire cérébral, qui peut être fatal ou invalidant chez de nombreux patients et est associé à l'un ou l'autre type de FA - récurrente ou persistante. Les méthodes basées sur l'image de stratification des risques et les systèmes de notation clinique, tels que le score CHADS2, ont le potentiel de faire progresser notre compréhension des mécanismes régissant la récurrence de la FA ainsi que la formation de thrombus et peuvent améliorer notre capacité à prévenir ces complications potentiellement dévastatrices.

Les traitements de la FA comprennent la thérapie médicamenteuse antiarythmique, l'anticoagulation, l'ablation par cathéter et la cardioversion, qui ont tous été étudiés en profondeur. L'anticoagulation est incontestablement efficace dans la prévention des AVC chez les patients atteints de FA, réduisant l'incidence des AVC de 3 fois chez les patients à haut risque. Pradaxa® (Dabigatran etexilate) est un nouvel anticoagulant oral qui a été approuvé par la FDA le 19 octobre 2010 pour réduire le risque d'accident vasculaire cérébral et d'embolie systémique chez les patients atteints de FA non valvulaire. Pradaxa est un inhibiteur direct et réversible de la thrombine, l'avant-dernière protéase du processus de coagulation. La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine, qui participe à la formation de la matrice des caillots sanguins. Pradaxa® inhibe la formation de thrombus en inhibant la conversion du fibrinogène en fibrine. Avant l'approbation de Pradaxa®, la warfarine était le seul autre anticoagulant oral disponible aux États-Unis pour réduire le risque d'AVC associé à la FA, mais son utilisation est limitée en raison d'un certain nombre de caractéristiques indésirables. Récemment, l'étude RE-LY a montré que Pradaxa® 150 mg bid était statistiquement significativement supérieur à la warfarine pour réduire le risque d'AVC chez les patients atteints de FA, bien qu'il n'y ait pas de différence statistiquement significative du risque d'hémorragie entre la warfarine et Pradaxa®. Pradaxa® sera utilisé pour son indication approuvée dans cette étude.

Le lien entre la FA et l'AVC est complexe mais le remodelage de l'oreillette gauche (LA) peut jouer un rôle central. Le remodelage auriculaire fait référence à tout changement persistant de la structure et de la fonction auriculaire. La fibrose, un dépôt important de composants de la matrice extracellulaire (en particulier le collagène et la fibronectine), est le principal composant causal du remodelage structurel de l'AL. La FA favorise la fibrose et ce remodelage structurel conduit à son tour à une hétérogénéité accrue de la conduction électrique dans l'AL qui peut contribuer à la progression de la FA. L'imagerie par résonance magnétique avec amélioration tardive du gadolinium (LGE-MRI) est une technique non invasive qui nous permet de détecter et de quantifier le remodelage structurel du tissu LA chez les patients atteints de FA . Les changements dans la composition du tissu LA sont détectés par LGE-MRI sur la base de la propriété d'amélioration retardée de l'agent de contraste à base de gadolinium, dont la cinétique de lavage lente par rapport au tissu environnant normal, peut être quantifiée comme une fibrose accrue (remodelage structurel du myocarde avant toute ablation) ou cicatrice (inflammation et remodelage tissulaire post ablation). Les résultats préliminaires de notre laboratoire démontrent une quantité significativement plus importante de remodelage auriculaire / fibrose détectée à l'aide de LGE-MRI chez les patients victimes d'AVC par rapport à ceux qui n'en ont pas.

La thrombine (la protéase inhibée par Pradaxa®) est également un puissant mitogène pour les cellules productrices de tissu conjonctif susceptibles de développer une fibrose et un chimioattractant pour les fibroblastes, jouant ainsi un rôle important dans le développement de la fibrose tissulaire. Bogatkevitch et al. a récemment démontré que Pradaxa limitait les événements fibrotiques dans les fibroblastes pulmonaires, suggérant que l'inhibition de la thrombine pourrait être une stratégie efficace pour inhiber la fibrose dans d'autres organes, y compris le cœur.

Nous suggérons que les caractéristiques de la fibrose que nous quantifions dans l'oreillette gauche seront similaires à la fibrose observée dans les autres organes tels que les poumons, la peau et les reins. Nous émettons l'hypothèse que Pradaxa inhibera le remodelage structurel de l'oreillette gauche (mesuré en pourcentage de fibrose) associé à la FA.

Dans cette étude, nous prévoyons d'étudier l'effet de Pradaxa sur le remodelage de la structure auriculaire gauche (mesuré en pourcentage de fibrose) tel que détecté par LGE-MRI.