Dabigatrans effekt på förändringar i förmaksfibros hos patienter med förmaksflimmer (DEPAF)

Förmaksflimmer (AF) är en av de vanligaste hjärtarytmierna i medicinsk praxis i både klinisk och sjukhusmiljö. Förutom en trefaldig ökning av risken för dödlighet löper AF-patienter en ökad risk att utveckla stroke. Denna risk ökade från 6,7% för dem som är 50-59 år till 36,2% för de mellan 80-89 år. En av de allvarligaste komplikationerna av AF är tromboembolism (TE), inklusive både övergående ischemisk attack (TIA) och stroke, som kan vara dödlig eller invalidiserande hos många patienter och är associerad med båda typerna av AF - återkommande eller ihållande. Bildbaserade metoder för riskstratifiering och kliniska poängsystem, såsom CHADS2-poängen, har potential att främja vår förståelse av mekanismerna som styr AF-recidiv såväl som trombbildning och kan förbättra vår förmåga att förhindra dessa potentiellt förödande komplikationer.

Behandlingar för AF inkluderar antiarytmisk läkemedelsbehandling, antikoagulering, kateterablation och elkonvertering, som alla har studerats noggrant. Antikoagulation är otvivelaktigt effektivt för att förebygga stroke hos patienter med AF, vilket minskar förekomsten av stroke med 3 gånger hos högriskpatienter. Pradaxa® (Dabigatran etexilat) är ett nytt oralt antikoagulant som godkändes av FDA den 19 oktober 2010 för att minska risken för stroke och systemisk emboli hos patienter med icke-valvulär AF. Pradaxa är en direkt och reversibel hämmare av trombin, det näst sista proteaset i koagulationsprocessen. Trombin omvandlar fibrinogen till fibrin, som deltar i bildandet av matrisen av blodproppar. Pradaxa® hämmar bildandet av tromb genom att hämma omvandlingen av fibrinogen till fibrin. Innan Pradaxa® godkändes, har warfarin varit det enda andra orala antikoagulantia som finns tillgängligt i USA för att minska risken för stroke i samband med AF, men dess användning är begränsad på grund av ett antal oönskade egenskaper. Nyligen visade RE-LY-studien att Pradaxa® 150 mg två gånger dagligen var statistiskt signifikant överlägsen warfarin för att minska risken för stroke hos patienter med AF, även om det inte fanns någon statistiskt signifikant skillnad i risk för blödning mellan warfarin och Pradaxa®. Pradaxa® kommer att användas för dess godkända indikation i denna studie.

Kopplingen mellan AF och stroke är komplex men ombyggnad av vänster förmak (LA) kan spela en central roll. Atriell ommodellering avser varje ihållande förändring i förmaksstruktur och funktion. Fibros, en omfattande avsättning av extracellulära matriskomponenter (specifikt kollagen och fibronektin), är den huvudsakliga orsakskomponenten i strukturell ombyggnad av LA. AF främjar fibros och denna strukturella ombyggnad leder i sin tur till ökad heterogenitet av elektrisk ledning i LA vilket kan bidra till AF-progression. Sen gadoliniumförstärkning magnetisk resonanstomografi (LGE-MRI), är en icke-invasiv teknik som gör att vi kan upptäcka och kvantifiera strukturell ombyggnad av LA-vävnaden hos patienter med AF. Förändringar i sammansättningen av LA-vävnad detekteras med LGE-MRI baserat på den fördröjda förstärkningsegenskapen hos det gadoliniumbaserade kontrastmedlet, vars långsamma uttvättningskinetik i förhållande till normal omgivande vävnad kan kvantifieras som ökad fibros (strukturell ombyggnad av myokardiet före någon ablation) eller ärr (inflammation och vävnadsremodellering efter ablation). Preliminära fynd från vårt labb visar en signifikant större mängd förmaksremodellering/fibros som upptäckts med LGE-MRI hos patienter med stroke jämfört med patienter utan.

Trombin (proteaset som hämmas av Pradaxa®), är också en potent mitogen för bindvävsproducerande celler som är benägna att utveckla fibros och en kemoattraktant för fibroblaster, vilket spelar en viktig roll i utvecklingen av vävnadsfibros. Bogatkevich et al. nyligen demonstrerade Pradaxa-begränsade fibrotiska händelser i lungfibroblaster, vilket tyder på att trombinhämning kan vara en effektiv strategi för att hämma fibros i andra organ, inklusive hjärtat.

Vi föreslår att egenskaperna hos fibrosen som vi kvantifierar i vänster förmak kommer att likna den fibros som ses i andra organ som lungor, hud och njure. Vi antar att Pradaxa kommer att hämma strukturell ombyggnad av vänster förmak (mätt som procent fibros) associerad med AF.

I denna studie planerar vi att studera effekten av Pradaxa på ombyggnad av vänster förmaksstruktur (mätt som procent fibros) som detekterats med LGE-MRI.