心房細動患者の心房線維症の変化に対するダビガトランの効果 (DEPAF)

心房細動 (AF) は、臨床および病院の両方の設定で医療行為において最も一般的な心不整脈の 1 つです。 死亡リスクが 3 倍に増加することに加えて、心房細動患者は脳卒中を発症するリスクが高くなります。 このリスクは、50～59 歳の 6.7% から 80～89 歳の 36.2% に増加しました。 AF の最も深刻な合併症の 1 つは、一過性脳虚血発作 (TIA) と脳卒中の両方を含む血栓塞栓症 (TE) です。これは、多くの患者で致命的または身体障害を引き起こす可能性があり、再発性または持続性のいずれかのタイプの AF に関連しています。 リスク層別化の画像ベースの方法と CHADS2 スコアなどの臨床スコアリング システムは、心房細動の再発と血栓形成を制御するメカニズムの理解を深める可能性があり、これらの潜在的に壊滅的な合併症を予防する能力を向上させることができます。

AF の治療には、抗不整脈薬療法、抗凝固療法、カテーテル アブレーション、電気的除細動が含まれ、これらはすべて徹底的に研究されています。 抗凝固療法は、心房細動患者の脳卒中の予防に明白に有効であり、高リスク患者の脳卒中の発生率を 3 分の 1 に減らします。 Pradaxa® (ダビガトラン エテキシレート) は、2010 年 10 月 19 日に FDA によって承認された、非弁膜症性心房細動患者の脳卒中および全身塞栓症のリスクを軽減する新しい経口抗凝固薬です。 Pradaxa は、凝固過程における最後から 2 番目のプロテアーゼであるトロンビンの直接的かつ可逆的な阻害剤です。 トロンビンはフィブリノゲンをフィブリンに変換し、フィブリンは血栓のマトリックスの形成に関与します。 Pradaxa® は、フィブリノゲンからフィブリンへの変換を阻害することにより、血栓の形成を阻害します。 Pradaxa®が承認される前は、心房細動に伴う脳卒中のリスクを軽減するために米国で利用可能な他の経口抗凝固薬はワルファリンだけでしたが、多くの望ましくない特性のためにその使用は制限されていました。 最近の RE-LY 試験では、心房細動患者の脳卒中リスクの低減において Pradaxa® 150mg 1 日 2 回投与がワルファリンよりも統計的に有意に優れていることが示されましたが、ワルファリンと Pradaxa® の間で出血のリスクに統計的に有意な差はありませんでした。 Pradaxa®は、この試験で承認された適応症に使用されます。

AF と脳卒中の関連は複雑ですが、左心房 (LA) のリモデリングが中心的な役割を果たしている可能性があります。 心房リモデリングとは、心房の構造と機能の永続的な変化を指します。 細胞外マトリックス成分（具体的にはコラーゲンとフィブロネクチン）の広範な沈着である線維症は、LAの構造リモデリングの主な原因となる成分です。 AFは線維症を促進し、この構造的リモデリングは、AFの進行に寄与する可能性のあるLAの電気伝導の不均一性の増加につながります。 後期ガドリニウム増強磁気共鳴画像法 (LGE-MRI) は、心房細動患者の LA 組織の構造リモデリングを検出および定量化できる非侵襲的技術です。 LA 組織の組成の変化は、ガドリニウム ベースの造影剤の遅延増強特性に基づいて LGE-MRI によって検出されます。ガドリニウム ベースの造影剤は、正常な周囲組織と比較してウォッシュアウト速度が遅いため、線維症の増加として定量化できます (心筋の構造的リモデリング任意のアブレーション) または瘢痕 (アブレーション後の炎症および組織リモデリング)。 私たちの研究室からの予備的な調査結果は、LGE-MRIを使用して検出された心房リモデリング/線維症の量が、脳卒中のない患者と比較して有意に多いことを示しています。

トロンビン (Pradaxa® によって阻害されるプロテアーゼ) は、線維症を発症しやすい結合組織産生細胞の強力なマイトジェンであり、線維芽細胞の化学誘引物質でもあり、組織線維症の発症に重要な役割を果たします。 ボガトケビッチ等。最近、プラダクサが肺線維芽細胞の線維化イベントを抑制したことを示し、トロンビン阻害が心臓を含む他の臓器の線維化を阻害するための効果的な戦略である可能性があることを示唆しています。

左心房で定量化する線維症の特徴は、肺、皮膚、腎臓などの他の臓器で見られる線維症と同様であることを示唆しています。 Pradaxa は、心房細動に関連する左心房の構造的リモデリング (線維化の割合として測定) を阻害すると仮定しています。

この研究では、LGE-MRI で検出された左心房構造のリモデリング (線維化の割合として測定) に対する Pradaxa の効果を研究する予定です。