Turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka yhden annoksen oraalisesti inhaloitavaa DNAzyme-liuosta sumutukseen astmaa sairastavilla miespotilailla
Ib-vaiheen tutkimus miespotilailla, joilla on stabiili allerginen astma ja hengitysteiden yliherkkyys, jotta voidaan tutkia suun kautta hengitettyjen yksittäisten SB010-annosten turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa. SB010 on ihmisen GATA-3-spesifinen DNA-entsyymiliuos sumutukseen - kaksoissumutus - satunnaistettu Plasebokontrolloitu, rinnakkaisryhmä (annostasoa kohti) annoksen nostotutkimus astmapotilailla
Astma on krooninen tulehduksellinen keuhkoputkisairaus, jossa on kolme erillistä osaa: hengitysteiden yliherkkyys (hengitysteiden yliherkkyys), hengitysteiden tulehdus ja ajoittainen hengitysteiden tukkeutuminen. Yksi taudin ominaisuuksista on sytokiinituotannon aiheuttama immuunijärjestelmän tulehdusreaktio. Huomattava määrä astmapotilaita ei reagoi tyydyttävästi steroidihoitoon ja näin ollen heillä on tyydyttämätön lääketieteellinen tarve uusille kohdennettuille hoidoille, joilla on parempi spesifisyys, siedettävyys ja hoitomyöntyvyys.
Uudet terapeuttiset strategiat kroonisten tulehdussairauksien hoitoon kohdistamalla varhaisia sairauksia aiheuttaviin mekanismeihin ovat lupaava lähestymistapa astman hoitoon. Transkriptiotekijällä GATA-3 on keskeinen rooli astmaattisen immuunivasteen välittämisessä, ja sen on osoitettu olevan välttämätön ja riittävä sytokiinien interleukiini (IL)-4, IL-5 ja IL-13 tuottamiseksi. Tutkimuslääkkeen SB010 vaikuttava lääkeaine on hgd40. SB010 kuuluu uuteen antisense-oligonukleotiditerapeuttisten aineiden luokkaan, 10-23 DNA (deoksiribonukleiinihappo)entsyymeihin (antisense-oligonukleotidi).
DNAtsyymit ovat katalyyttisesti aktiivisia nukleiinihappoja, jotka pilkkovat komplementaarisia RNA-molekyylejä (ribonukleiinihappoa). Pilkomalla GATA-3-mRNA:n hgd40 vähentää spesifistä sytokiinituotantoa ja siten vähentää allergisen hengitystietulehduksen keskeisiä piirteitä. DNA-tsyymit tuotetaan kokonaan kemiallisella synteesillä, ja niitä voidaan tuottaa hyvän valmistustavan (GMP) valvotuissa olosuhteissa. DNA-tsyymit eivät ole biologisia lääkkeitä, eli niitä ei synny minkään elävän organismin, mukaan lukien soluviljelmän tai bakteerien, avulla. Molekyylit ovat erittäin vesiliukoisia ja niitä käytetään liuoksena suoraan syntetisoidussa muodossaan.
Tässä tutkimuksessa arvioidaan inhaloitavan SB010:n kerta-annosten lisäämisen turvallisuutta ja siedettävyyttä astmaa sairastavilla miespotilailla, joilla on hengitysteiden yliherkkyys (osoitti metakoliinikeuhkoputken altistustestillä).
Tutkimuksen yleiskatsaus
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Hannover, Saksa, 30625
- Clinical Airway Research Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine (ITEM)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Aikuiset 18–45-vuotiaat valkoihoiset miespotilaat (molemmat mukaan lukien).
- Kliininen diagnoosi lievästä tai keskivaikeasta, stabiilista, jatkuvasta tai ajoittaisesta astmasta (GINA-ohjeiden tarkistetun version 2010 mukaan) vähintään 6 kuukauden ajan ennen seulontaa.
- Positiivinen ihon reaktiivisuus seulonnassa tai viimeisten 12 kuukauden aikana vähintään yhteen allergeeniin useista kausiluonteisista tai ei-kausiluonteisista allergeeneistä (esim. siitepöly, eläinten epiteeli, pölypunkki).
- Potilaat, jotka eivät saa samanaikaista hoitoa, lukuun ottamatta lyhytvaikutteisia beeta-agonisteja ja inhaloitavia ja paikallisia kortikosteroideja vakaana annoksena tai jotka pystyvät muuttamaan nykyistä astmahoitoa, lopettamaan määrättyjen antikolinergisten lääkkeiden, leukotrieenireseptorin estäjien ja pitkävaikutteisten beeta 2-agonistien käytön tietoisen suostumuksen allekirjoitus vaadittujen huuhtoutumisaikojen mukaisesti.
- Seulonta pakotetun uloshengityksen tilavuuden (FEV1) arvo on > 60 % ennustetusta normaaliarvosta vähintään 8 tunnin huuhtoutumisen jälkeen lyhytvaikutteisille beeta 2 -agonisteille ja 72 tunnin kuluttua pitkävaikutteisille beeta 2 -agonisteille, soveltuvin osin. Laskentatarkoituksiin käytettävien ennusteiden normaaliarvojen on perustuttava Euroopan yhteisön teräksen ja hiilen ennusteisiin.
- Potilaiden on osoitettava PC 20 -vaste metakoliinipitoisuuksille ≤ 4 mg/ml seulonnassa. (PC 20 = agonistin pitoisuus hengitetyssä aineessa, mikä johtaa FEV1:n laskuun 20 %).
- Annosta edeltävä FEV1-arvo ei alle 20 % seulonnassa mitatusta absoluuttisesta FEV1-viitearvosta [ts. 0,8 x FEV1 (seulonta) ≥FEV1 ennen annosta].
- Potilaalle on kerrottu sekä suullisesti että kirjallisesti kliinisen tutkimuksen tavoitteista, menetelmistä, odotetuista hyödyistä ja mahdollisista riskeistä sekä epämukavuudesta, jolle hän voi altistua, ja hän on antanut kirjallisen suostumuksensa tutkimukseen osallistumiseen ennen tutkimuksen alkamista. ja kaikki tutkimukseen liittyvät menettelyt.
- Paitsi astma tai atooppiset sairaudet, kuten allerginen nuha tai atooppinen ihottuma, jotka on arvioitu terveeksi seulontatutkimuksen perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus, elintoiminnot, EKG-arviointi, keuhkojen toimintatestit ja kliiniset laboratoriotulokset.
- Kehon paino painoindeksin mukaan ≥18,0 ja ≤29,0 kg/m² ja ruumiinpaino ≥60 ja ≤90 kg.
- Tupakoimattomat tai entiset tupakoitsijat, jotka olivat lopettaneet tupakoinnin vähintään 5 vuotta ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista. Ei tupakoinnin historiaa yli 10 pakkausvuotta.
- Kyky hengittää sopivalla tavalla (potilaat koulutetaan hengittämään AKITA2 APIXNEB® -laitteesta lumelääkkeellä seulontakäynnillä).
Potilaan on hyväksyttävä:
- käyttää kahta ehkäisymenetelmää yhdessä naispuolisen kumppaninsa kanssa, jos tämä on hedelmällisessä iässä; tätä ehkäisymenetelmien yhdistelmää on käytettävä seulonnasta vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Ainakin yhden ehkäisymenetelmistä on oltava esteehkäisymenetelmä. Sallittuja ehkäisymenetelmiä ovat: kondomit, pallea yhdessä siittiöiden torjunta-aineen kanssa, kohdunsisäinen laite sekä naispuolisille kumppaneille suun kautta otettava ehkäisy, ehkäisyimplantaatti, TAI
- olla seksuaalisesti aktiivinen seulonnassa ja hyväksyä kaksoisesteen ehkäisyn käyttö, jos hän tulee seksuaalisesti aktiiviseksi viimeisen tutkimuslääkeannoksen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen, TAI
- olla kirurgisesti steriloitu ennen seulontaa ja suostua käyttämään myös estemenetelmää ehkäisyyn, TAI
- kumppani, joka on postmenopausaalisella puolella ja jolla on ollut viimeiset luonnolliset kuukautiset vähintään 24 kuukautta ennen seulontaa, TAI
- saada kumppani, jolle on tehty kohdunpoisto ennen seulontaa, TAI
- saada kumppani, joka on steriloitu kirurgisesti ennen seulontaa
Poissulkemiskriteerit:
- Muiden kliinisesti merkittävien sairauksien kuin astman tai atooppisten sairauksien (sydän- ja verisuoni-, munuais-, maksa-, maha-suolikanavan, hematologiset, neurologiset, urogenitaaliset, autoimmuuni-, endokriiniset, metaboliset jne.) esiintyminen, jotka tutkijan mielestä voivat joko aiheuttaa tutkimukseen osallistumisesta johtuva riski tai sairaudet, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin tai potilaan kykyyn osallistua siihen.
Asiaankuuluvien keuhkosairauden esiintyminen tai rintakehän leikkaushistoria, kuten:
- Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi
- Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
- Keuhkoverenpainetauti
- Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotromboembolinen sairaus
- Keuhkojen resektio viimeisen 12 kuukauden aikana
- Allergisen astman historia
- Hengitystiesairauksien (esim. kystinen fibroosi, Kartagenerin oireyhtymä jne.) aiheuttama sekundaarinen bronkiektaasi
- Krooninen keuhkoputkentulehdus, emfyseema, allerginen bronkopulmonaarinen aspergilloosi tai hengitystieinfektio neljän edeltävän viikon aikana ensimmäisestä aamun IMP-annosta
- Kaikki metakoliinialtistuksen absoluuttiset tai suhteelliset vasta-aiheet: esim. vaikea tai kohtalainen ilmavirran rajoitus (FEV1 <60 % ennustettu tai <1,5 l), sydänkohtaus tai aivohalvaus viimeisen 3 kuukauden aikana, hallitsematon verenpainetauti, tunnettu aortan aneurysma, nykyinen koliiniesteraasi-inhibiittorin käyttö lääkitys.
- Sairaalahoito tai ensiapuhoito akuutin astman vuoksi 3 kuukauden aikana ennen seulontaa, seulonnan ja hoitojakson alkamisen välillä.
- Intubaatio (aina) tai sairaalahoito yli 24 tuntia astman pahenemisen hoitamiseksi seulontakäyntiä edeltäneiden 3 kuukauden aikana.
- Aiemmat allergiset reaktiot sumutinliuoksen aktiivisille tai inaktiivisille aineosille.
- Kliinisesti merkitykselliset EKG-poikkeavuudet (esim. QTc Bazettin mukaan >440 ms, PR ≥210 ms; tai QRS ≥120 ms).
- Potilaat, joiden leposyke <45 ja >90 lyöntiä minuutissa, systolinen verenpaine <100 mmHg ja >140 mmHg, diastolinen verenpaine <60 mmHg ja >90 mmHg.
- Alttius ortostaattiseen säätelyhäiriöön, pyörtymiseen tai pyörtymiseen.
- Anamneesi tai maligniteetti, paitsi basalioma.
- Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet kliinisissä kemiallisissa, hematologisissa tai muissa laboratoriomuuttujissa.
- Krooniset tai kliinisesti merkittävät akuutit infektiot.
- Positiiviset tulokset missä tahansa seuraavista virologisista testeistä: hepatiitti B -pinta-antigeeni, hepatiitti B -ydinvasta-aineet, hepatiitti C -vasta-aineet, ihmisen immuunikatovirus (HIV)-1 ja HIV -2-vasta-aineet.
- Positiivinen huumeiden näyttö.
- SB010:n tai minkä tahansa muun rekisteröidyn tai tutkittavan oligonukleotidipohjaisen lääkkeen aiempi antaminen.
- Alkoholin tai huumeiden väärinkäytön historia tai esiintyminen.
- Hoito millä tahansa tunnetulla entsyymejä indusoivalla tai inhiboivalla aineella (St. mäkikuisma, barbituraatit, fenotiatsiinit, simetidiini, ketokonatsoli jne.) 30 päivän kuluessa ennen IMP:n antamista tai tutkimuksen aikana.
- minkä tahansa lääkkeen (mukaan lukien reseptivapaat lääkkeet, kuten kasviperäiset tuotteet) käyttö, paitsi sallittu samanaikainen lääkitys 2 viikon sisällä (biologiset lääkkeet: 6 kuukautta) ennen IMP:n antamista tai alle 10-kertaisena kyseisen lääkkeen eliminaation puoliintumisaikaan nähden, tai farmakodynaamisen vaikutuksen kesto, mikä tahansa on pidempi, tai odotettu samanaikainen lääkitys hoitojakson aikana.
- Minkä tahansa entsyymiä indusoivien tai inhiboivien ruokien ja juomien (esim. parsakaali, ruusukaali, tähtihedelmät jne.) nauttiminen 14 päivän sisällä ennen IMP:n antamista tai kokeen aikana.
- Kaikkien kofeiinia tai teofylliiniä sisältävien tuotteiden sekä greippien ja greippiä sisältävien tuotteiden nauttiminen 12 tuntia ennen IMP:n antamista.
- Kasvisruokavalio tai muut erityiset ruokailutottumukset, jotka estäisivät potilaan hyväksymästä standardoituja aterioita.
- Ruoansulatuskanavan leikkaus paitsi umpilisäkkeen poisto tai herniotomia.
- Suunniteltu sukusolujen, veren, elinten, luuytimen luovutus kokeen aikana tai 6 kuukauden sisällä sen jälkeen.
- Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimuslääkkeellä tai -laitteella viimeisen 3 kuukauden aikana. Biologisten lääkkeiden osalta poissulkemisaika on vähintään 6 kuukautta tai farmakodynaamisen vaikutuksen kestoaika tai 10 kertaa vastaavan lääkkeen puoliintumisaika sen mukaan, mikä on pidempi ennen sisällyttämistä tähän tutkimukseen.
- Verenluovutus viimeisten 30 päivän aikana ennen seulontaa.
- Kyky tai haluttomuus antaa tietoon perustuva suostumus.
- Odotettavissa oleva poissaolo koekäynneille/menettelyille.
- Odotettu halun puute tai kyvyttömyys tehdä riittävää yhteistyötä.
- Haavoittuvat potilaat (esim. säilöön pidetyt henkilöt).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: SB010
Lääke SB010 annetaan fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksessa hengitettynä hallitun hengitysjärjestelmän kautta 5-10 minuutin aikana.
|
Suunnitelmissa on kolme peräkkäistä nousevaa annosryhmää (A, B ja C), joissa on yhteensä 24 astmapotilasta. Kukin annosryhmä koostuu kahdeksasta potilaasta (n=6 saa aktiivista lääkettä ja n=2 saa lumelääkettä). Jokainen potilas osallistuu vain yhteen annosryhmään. Annoksen nostaminen toiselle ja kolmannelle annostasolle tapahtuu sen jälkeen, kun turvallisuus ja siedettävyys on arvioinut tyydyttävästi ja sen jälkeen kun turvallisuuslautakunta on tarkastellut edellisen annosryhmän farmakokineettiset tiedot (altistuksen hallinta, enintään 4 tuntia annon jälkeen). Annostasot: Annosryhmä A: 5 mg hgd40 2 ml:ssa liuosta (konsentraatio: 2,5 mg/ml); Annosryhmä B: 10 mg hgd40 2 ml:ssa liuosta (konsentraatio: 5,0 mg/ml); Annosryhmä C: 20 mg hgd40 2 ml:ssa liuosta (konsentraatio: 10,0 mg/ml).
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Plasebo (fosfaattipuskuroitu suolaliuos) annetaan liuoksena, joka hengitetään hallitun hengitysjärjestelmän kautta 5-10 minuutin aikana.
|
Suunnitelmissa on kolme peräkkäistä nousevaa annosryhmää (A, B ja C), joissa on yhteensä 24 astmapotilasta. Kukin annosryhmä koostuu kahdeksasta potilaasta (n=6 saa aktiivista lääkettä ja n=2 saa lumelääkettä). Jokainen potilas osallistuu vain yhteen annosryhmään. Annoksen nostaminen toiselle ja kolmannelle annostasolle tapahtuu sen jälkeen, kun turvallisuus ja siedettävyys on arvioinut tyydyttävästi ja sen jälkeen kun turvallisuuslautakunta on tarkastellut edellisen annosryhmän farmakokineettiset tiedot (altistuksen hallinta, enintään 4 tuntia annon jälkeen). |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Inhaloitavan SB010:n nousevan kerta-annoksen rajoittava annos.
Aikaikkuna: päivään 60±4 asti; enintään 92 päivää tietylle potilaalle.
|
Turvallisuutta seurataan haittatapahtumien, elintoimintojen, kliinisen kemian, hematologian, hyytymisen, virtsaanalyysin, EKG:n, keuhkojen toimintatestin (spirometrisen sarjamittauksen), kehon lämpötilan ja yleisen siedettävyyden perusteella.
Näitä seurataan tutkimusjakson aikana päivinä 1-4; seurantakäynnillä päivä 12±2; jatkopuhelun aikana Päivä 30±3; tutkimuksen lopussa Päivä 60±4.
Enimmäiskesto on 92 päivää tietylle potilaalle.
|
päivään 60±4 asti; enintään 92 päivää tietylle potilaalle.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Osallistujien lukumäärä, joilla on annosta rajoittavia haittavaikutuksia.
Aikaikkuna: tutkimusjakson aikana päivät 1-4; seurantakäynnillä päivä 12±2; jatkopuhelun aikana Päivä 30±3; tutkimuksen lopussa Päivä 60±4; enintään 92 päivää tietylle potilaalle.
|
Turvallisuutta seurataan haittatapahtumien, elintoimintojen, kliinisen kemian, hematologian, hyytymisen, virtsaanalyysin, EKG:n, keuhkojen toimintatestin (spirometrisen sarjamittauksen), kehon lämpötilan ja yleisen siedettävyyden perusteella.
|
tutkimusjakson aikana päivät 1-4; seurantakäynnillä päivä 12±2; jatkopuhelun aikana Päivä 30±3; tutkimuksen lopussa Päivä 60±4; enintään 92 päivää tietylle potilaalle.
|
|
Yhden annoksen plasman hgd40-pitoisuus ajan mittaan SB010:n inhalaation jälkeen.
Aikaikkuna: opintojakson aikana päivät 1-4.
|
Seuraavat farmakokineettiset parametrit määritetään plasmanäytteistä 4 päivän aikana: Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala nollasta äärettömään; Plasman pitoisuus-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (annossäädetty); Pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala viimeiseen näytteenottoaikaan asti; Pitoisuus maksimi; Maksimipitoisuus (annos säädetty); Maksimipitoisuuden aika; Näennäinen terminaalinen eliminaation puoliintumisaika.
|
opintojakson aikana päivät 1-4.
|
|
Biomarkkerien systeeminen aktiivisuus.
Aikaikkuna: seulontapäivänä -28 - -2; opintojakson aikana päivät 1-4; seurantakäynnillä 12±2; tutkimuksen lopussa Päivä 60±4.
|
Seuraavat biomarkkerit määritetään seerumista (tutkimusarviointi): IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, IFN-gamma (käyttäen validoitua multipleksi-immuunimääritysjärjestelmää) ja tryptaasi (käyttämällä entsyymi-immuunimääritystä) . IL = interleukiini; IFN = interferoni. |
seulontapäivänä -28 - -2; opintojakson aikana päivät 1-4; seurantakäynnillä 12±2; tutkimuksen lopussa Päivä 60±4.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Jens Hohlfeld, Prof. Dr., Clinical Airway Research Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine (ITEM), Hannover, Germany
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- SB010/03/2011
- 2011-006112-31 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .