Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique après une dose unique de solution d'ADNzyme inhalée par voie orale pour nébulisation chez des patients asthmatiques de sexe masculin

Critère d'intégration:

• Patients adultes de race blanche de sexe masculin âgés de 18 à 45 ans (les deux inclus).
• Diagnostic clinique d'asthme léger à modéré, stable, persistant ou intermittent (selon les directives GINA version révisée 2010) pendant au moins 6 mois avant le dépistage.
• Réactivité cutanée positive lors du dépistage ou au cours des 12 derniers mois à au moins un allergène parmi une variété d'allergènes spécifiques saisonniers ou non saisonniers (par ex. pollen, épithélium animal, acarien).
• Patients ne recevant pas de traitements concomitants, à l'exception des bêta-agonistes à courte durée d'action et des corticostéroïdes inhalés et topiques à dose stable, ou capables de modifier le traitement actuel de l'asthme, d'arrêter les anticholinergiques prescrits, les inhibiteurs des récepteurs des leucotriènes et les bêta-2 agonistes à longue durée d'action après signature du consentement éclairé conformément aux périodes de sevrage requises.
• Dépistage d'une valeur de volume expiratoire forcé (VEMS) > 60 % de la valeur normale prévue après un sevrage d'au moins 8 heures pour les bêta-2 agonistes à courte durée d'action et de 72 heures pour les bêta-2 agonistes à longue durée d'action, selon le cas. Les valeurs normales prévues à utiliser aux fins de calcul doivent être fondées sur les valeurs prévues de la Communauté européenne de l'acier et du charbon.
• Les patients doivent démontrer une réponse PC 20 à des concentrations de méthacholine ≤ 4 mg/mL lors du dépistage. (PC 20 = Concentration de l'agoniste dans la substance inhalée entraînant une baisse du VEMS de 20%).
• Valeur du VEMS avant dose non inférieure à 20 % de la valeur absolue du VEMS de référence mesurée lors du dépistage [c.-à-d. 0,8 x VEMS (dépistage) ≥ VEMS pré-dose].
• Le patient a été informé à la fois verbalement et par écrit des objectifs de l'essai clinique, des méthodes, des bénéfices attendus et des risques potentiels et de l'inconfort auquel il peut être exposé, et a donné son consentement écrit à la participation à l'essai avant le début de l'essai et toute procédure liée au procès.
• À l'exception de l'asthme ou des maladies atopiques telles que la rhinite allergique ou la dermatite atopique évaluées comme saines sur la base d'un examen de dépistage comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'évaluation ECG, les tests de la fonction pulmonaire et les résultats de laboratoire clinique.
• Poids corporel selon un indice de masse corporelle ≥18,0 et ≤29,0 kg/m², et un poids corporel ≥60 et ≤90 kg.
• Non-fumeurs ou ex-fumeurs ayant arrêté de fumer depuis au moins 5 ans avant le début de l'étude clinique. Aucun antécédent de tabagisme de plus de 10 paquets-années.
• Capacité à inhaler de manière appropriée (les patients seront formés à inhaler à partir de l'appareil AKITA2 APIXNEB® avec un médicament placebo lors de la visite de dépistage).

• Le patient doit accepter :

  • utiliser deux méthodes de contraception en association avec sa partenaire féminine, si elle est en âge de procréer ; cette combinaison de méthodes contraceptives doit être utilisée depuis le dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose de médicament expérimental. Au moins une des méthodes de contraception doit être une méthode de contraception barrière. Les méthodes contraceptives autorisées sont les suivantes : préservatifs, diaphragme en association avec un spermicide, dispositif intra-utérin ainsi que pour les partenaires féminins contraception orale, implants contraceptifs, OU
  • ne pas être sexuellement actif au moment du dépistage et accepter l'utilisation d'une contraception à double barrière s'il devient sexuellement actif pendant ou dans les 6 mois suivant la dernière dose de médicament expérimental, OU
  • avoir été stérilisé chirurgicalement avant le dépistage et accepter d'utiliser également une méthode contraceptive de barrière, OU
  • avoir un partenaire qui est post-ménopausique et qui a eu sa dernière menstruation naturelle au moins 24 mois avant le dépistage, OU
  • avoir un partenaire qui a subi une hystérectomie avant le dépistage, OU
  • avoir un partenaire qui a été stérilisé chirurgicalement avant le dépistage

Critère d'exclusion:

• Présence de maladies cliniquement significatives autres que l'asthme ou les maladies atopiques (cardiovasculaires, rénales, hépatiques, gastro-intestinales, hématologiques, neurologiques, génito-urinaires, auto-immunes, endocriniennes, métaboliques, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent soit mettre le patient à risque en raison de la participation à l'essai, ou de maladies susceptibles d'influencer les résultats de l'étude ou la capacité du patient à y participer.

• Présence de maladies pulmonaires pertinentes ou antécédents de chirurgie thoracique, tels que :

  • Tuberculose active connue
  • Cancer du poumon non à petites cellules
  • Hypertension artérielle pulmonaire
  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou thromboembolique pulmonaire
  • Résection pulmonaire au cours des 12 derniers mois
  • Antécédents d'asthme allergique
  • Antécédents de bronchectasies secondaires à des maladies respiratoires (ex. fibrose kystique, syndrome de Kartagener, etc.)
  • Antécédents de bronchite chronique, d'emphysème, d'aspergillose bronchopulmonaire allergique ou d'infection respiratoire dans les 4 semaines précédant la première administration matinale d'IMP
• Toute contre-indication absolue ou relative à la provocation à la méthacholine : par exemple, limitation sévère ou modérée du débit d'air (VEMS <60 % prévu ou <1,5 L), crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois, hypertension non contrôlée, anévrisme aortique connu, utilisation actuelle d'un inhibiteur de la cholinestérase médicament.
• Hospitalisation ou traitement aux urgences pour asthme aigu dans les 3 mois précédant le dépistage, entre le dépistage et le début de la période de traitement.
• Intubation (jamais) ou hospitalisation de plus de 24 heures pour la prise en charge d'une exacerbation de l'asthme dans les 3 mois précédant la visite de dépistage.
• Antécédents de réactions allergiques à tout ingrédient actif ou inactif de la solution pour nébuliseur.
• Anomalies de l'ECG cliniquement pertinentes (par exemple, QTc selon Bazett > 440 ms, PR ≥ 210 ms ; ou QRS ≥ 120 ms).
• Patients avec une fréquence cardiaque au repos <45 bpm et >90 bpm, une pression artérielle systolique <100 mmHg et >140 mmHg, une pression artérielle diastolique <60 mmHg et >90 mmHg.
• Prédisposition à la dérégulation orthostatique, aux évanouissements ou aux pertes de connaissance.
• Antécédents ou présence de toute tumeur maligne à l'exception du basaliome.
• Anomalies cliniquement pertinentes dans les variables cliniques chimiques, hématologiques ou dans toute autre variable de laboratoire.
• Infections aiguës chroniques ou cliniquement pertinentes.
• Résultats positifs à l'un des tests virologiques suivants : antigène de surface de l'hépatite B, anticorps anti-hépatite B, anticorps anti-hépatite C, virus de l'immunodéficience humaine (VIH)-1 et anticorps anti-VIH-2.
• Dépistage de drogue positif.
• Antécédents d'administration antérieure de SB010 ou de tout autre médicament enregistré ou expérimental à base d'oligonucléotides.
• Antécédents ou présence d'abus d'alcool ou de drogues.
• Traitement avec tout agent inducteur ou inhibiteur enzymatique connu (St. millepertuis, barbituriques, phénothiazines, cimétidine, kétoconazole, etc.) dans les 30 jours précédant l'administration d'IMP ou pendant l'essai.
• Utilisation de tout médicament (y compris les médicaments en vente libre tels que les produits à base de plantes), à l'exception des médicaments concomitants autorisés dans les 2 semaines (pour les produits biologiques : 6 mois) avant l'administration de l'IMP ou dans les < 10 fois la demi-vie d'élimination du médicament respectif, ou la durée de l'effet pharmacodynamique, si elle est plus longue, ou la médication concomitante anticipée pendant la période de traitement.
• Consommation de tout enzyme induisant ou inhibant les aliments et les boissons (par exemple, le brocoli, le chou de Bruxelles, la carambole, etc.) dans les 14 jours précédant l'administration d'IMP ou pendant l'essai.
• Consommation de tout produit contenant de la caféine ou de la théophylline ainsi que du pamplemousse et des produits contenant du pamplemousse 12 h avant l'administration d'IMP.
• Régime végétarien ou autres habitudes alimentaires particulières qui empêcheraient le patient d'accepter des repas standardisés.
• Chirurgie du tractus gastro-intestinal sauf appendicectomie ou herniotomie.
• Don planifié de cellules germinales, de sang, d'organes, de moelle osseuse au cours de l'essai ou dans les 6 mois qui suivent.
• Participation à un autre essai clinique avec un médicament ou un dispositif expérimental au cours des 3 derniers mois. Pour les produits biologiques, la période d'exclusion minimale est d'au moins 6 mois ou la durée de l'effet pharmacodynamique ou 10 fois la demi-vie du médicament respectif, quelle que soit la durée la plus longue avant l'inclusion dans cet essai.
• Don de sang dans les 30 derniers jours avant le dépistage.
• Manque de capacité ou de volonté de donner un consentement éclairé.
• Non-disponibilité anticipée pour les visites/procédures d'essai.
• Absence anticipée de volonté ou incapacité à coopérer de manière adéquate.
• Patients vulnérables (par exemple, personnes maintenues en détention).