Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika po jedné dávce perorálně inhalovaného roztoku DNAzymu pro nebulizaci u mužských pacientů s astmatem

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí kavkazští pacienti ve věku 18–45 let (oba zahrnuti).
• Klinická diagnóza mírného až středně těžkého, stabilního, perzistujícího nebo intermitentního astmatu (podle doporučení GINA revidovaná verze 2010) po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem.
• Pozitivní kožní reaktivita při screeningu nebo během posledních 12 měsíců na alespoň jeden alergen z řady sezónních nebo nesezónních specifických alergenů (např. pyl, zvířecí epitely, roztoči).
• Pacienti, kteří nejsou souběžně léčeni, s výjimkou krátkodobě působících beta-agonistů a inhalačních a topických kortikosteroidů ve stabilní dávce nebo kteří jsou schopni změnit současnou léčbu astmatu, aby vysadili předepsaná anticholinergika, inhibitory leukotrienových receptorů a dlouhodobě působící beta2-agonisty po podpis informovaného souhlasu podle požadovaných vyprazdňovacích období.
• Screening hodnoty usilovného výdechového objemu (FEV1) > 60 % předpokládané normální hodnoty po vymytí trvajícím alespoň 8 hodin u krátkodobě působících beta 2-agonistů a 72 hodin u dlouhodobě působících beta 2-agonistů, podle toho, co je použitelné. Předpokládané normální hodnoty, které se mají použít pro účely výpočtu, musí vycházet z předpokládaných hodnot Evropského společenství pro ocel a uhlí.
• Pacienti musí při screeningu prokázat odpověď PC20 na koncentrace metacholinu ≤4 mg/ml. (PC 20 = koncentrace agonisty v inhalované látce vedoucí k poklesu FEV1 o 20 %).
• Hodnota FEV1 před podáním dávky není nižší než 20 % referenční absolutní hodnoty FEV1 naměřené při screeningu [tj. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 před dávkou].
• Pacient byl informován ústně i písemně o cílech klinického hodnocení, metodách, očekávaných přínosech a potenciálních rizicích a nepohodlí, kterým může být vystaven, a před zahájením hodnocení dal písemný souhlas s účastí ve studii a jakýkoli postup související se studiem.
• S výjimkou astmatu nebo atopických onemocnění, jako je alergická rýma nebo atopická dermatitida, hodnocené jako zdravé na základě screeningového vyšetření včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, vitálních funkcí, posouzení EKG, vyšetření plicních funkcí a klinických laboratorních výsledků.
• Tělesná hmotnost podle indexu tělesné hmotnosti ≥18,0 a ≤29,0 kg/m² a tělesná hmotnost ≥60 a ≤90 kg.
• Nekuřáci nebo bývalí kuřáci, kteří přestali kouřit alespoň 5 let před zahájením klinické studie. Žádná historie kouření více než 10 balených let.
• Schopnost inhalovat vhodným způsobem (pacienti budou při screeningové návštěvě zaškoleni k inhalaci z přístroje AKITA2 APIXNEB® s placebem).

• Pacient musí souhlasit:

  • používat dvě metody antikoncepce v kombinaci se svou partnerkou, pokud je ve fertilním věku; tato kombinace antikoncepčních metod musí být používána od screeningu po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku. Alespoň jedna z metod antikoncepce musí být bariérová metoda antikoncepce. Mezi povolené antikoncepční metody patří: kondomy, bránice v kombinaci se spermicidem, nitroděložní tělísko i pro partnerky orální antikoncepce, antikoncepční implantáty, NEBO
  • nebýt sexuálně aktivní při screeningu a akceptovat používání dvoubariérové ​​antikoncepce, pokud se stane sexuálně aktivním během nebo do 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku, NEBO
  • být chirurgicky sterilizován před screeningem a souhlasit s používáním bariérové ​​metody antikoncepce, NEBO
  • mít partnerku, která je po menopauze a měla poslední přirozenou menstruaci alespoň 24 měsíců před screeningem, NEBO
  • mít partnera, který měl před screeningem hysterektomii, NEBO
  • mít partnera, který byl před screeningem chirurgicky sterilizován

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost klinicky významných onemocnění jiných než astma nebo atopická onemocnění (kardiovaskulární, renální, jaterní, gastrointestinální, hematologická, neurologická, genitourinární, autoimunitní, endokrinní, metabolická atd.), která podle názoru zkoušejícího mohou pacienta buď vystavit riziko z důvodu účasti ve studii nebo onemocnění, která mohou ovlivnit výsledky studie nebo schopnost pacienta se jí zúčastnit.

• Přítomnost příslušných plicních onemocnění nebo anamnéza hrudní chirurgie, jako jsou:

  • Známá aktivní tuberkulóza
  • Nemalobuněčný karcinom plic
  • Plicní arteriální hypertenze
  • Intersticiální plicní nebo plicní tromboembolická nemoc v anamnéze
  • Plicní resekce během posledních 12 měsíců
  • Alergické astma v anamnéze
  • Anamnéza bronchiektázie sekundární k respiračním onemocněním (např. cystická fibróza, Kartagenerův syndrom atd.)
  • Anamnéza chronické bronchitidy, emfyzému, alergické bronchopulmonální aspergilózy nebo respirační infekce během 4 předchozích týdnů od prvního ranního podání IMP
• Jakékoli absolutní nebo relativní kontraindikace pro metacholinovou provokaci: např. těžké nebo střední omezení průtoku vzduchu (FEV1 <60 % předpokládané nebo <1,5 l), srdeční infarkt nebo mrtvice v posledních 3 měsících, nekontrolovaná hypertenze, známé aneuryzma aorty, současné užívání inhibitoru cholinesterázy léky.
• Hospitalizace nebo léčba akutního astmatu na pohotovosti během 3 měsíců před screeningem, mezi screeningem a začátkem období léčby.
• Intubace (vždy) nebo hospitalizace po dobu delší než 24 hodin pro zvládnutí exacerbace astmatu během předchozích 3 měsíců od screeningové návštěvy.
• Anamnéza alergických reakcí na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku roztoku k rozprašování.
• Abnormality EKG klinického významu (např. QTc podle Bazettových >440 ms, PR ≥210 ms; nebo QRS ≥120 ms).
• Pacienti s klidovou srdeční frekvencí <45 tepů za minutu a >90 tepů za minutu, systolickým krevním tlakem <100 mmHg a >140 mmHg, diastolickým krevním tlakem <60 mmHg a >90 mmHg.
• Sklon k ortostatické dysregulaci, mdlobám nebo ztrátě vědomí.
• Anamnéza nebo přítomnost jakékoli malignity kromě bazaliomu.
• Klinicky významné abnormality v klinických chemických, hematologických nebo jakýchkoli jiných laboratorních proměnných.
• Chronické nebo klinicky relevantní akutní infekce.
• Pozitivní výsledky v kterémkoli z následujících virologických testů: povrchový antigen hepatitidy B, jádrové protilátky proti hepatitidě B, protilátky proti hepatitidě C, virus lidské imunodeficience (HIV)-1 a protilátky HIV-2.
• Pozitivní drogová obrazovka.
• Anamnéza předchozího podávání SB010 nebo jakéhokoli jiného registrovaného nebo zkoušeného léku na bázi oligonukleotidů.
• Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu nebo drog.
• Léčba jakýmikoli známými činidly indukujícími nebo inhibujícími enzymy (St. třezalku tečkovanou, barbituráty, fenothiaziny, cimetidin, ketokonazol atd.) do 30 dnů před podáním IMP nebo během studie.
• Použití jakékoli medikace (včetně volně prodejné medikace, jako jsou rostlinné produkty), kromě povolené souběžné medikace během 2 týdnů (u biologických léčiv: 6 měsíců) před podáním IMP nebo během <10násobku poločasu eliminace příslušného léčiva, nebo trvání farmakodynamického účinku, podle toho, co je delší, nebo předpokládaná souběžná medikace během období léčby.
• Konzumace jakéhokoli enzymu indukujícího nebo inhibujícího potraviny a nápoje (např. brokolice, růžičková kapusta, hvězdice atd.) během 14 dnů před podáním IMP nebo během studie.
• Konzumace jakéhokoli produktu obsahujícího kofein nebo theofylin, stejně jako grapefruit a produkty obsahující grapefruity 12 hodin před podáním IMP.
• Vegetariánská strava nebo jiné zvláštní stravovací návyky, které by bránily pacientovi přijetí standardizovaných jídel.
• Chirurgie gastrointestinálního traktu s výjimkou apendektomie nebo herniotomie.
• Plánované darování zárodečných buněk, krve, orgánů, kostní dřeně v průběhu studie nebo do 6 měsíců poté.
• Účast na jiném klinickém hodnocení s hodnoceným lékem nebo zařízením během posledních 3 měsíců. U biologických léčiv je minimální doba vyloučení alespoň 6 měsíců nebo doba trvání farmakodynamického účinku nebo 10násobek poločasu příslušného léčiva, podle toho, co je delší před zařazením do této studie.
• Darování krve během posledních 30 dnů před screeningem.
• Nedostatek schopnosti nebo ochoty dát informovaný souhlas.
• Předpokládaná nedostupnost pro zkušební návštěvy/postupy.
• Předpokládaný nedostatek ochoty nebo neschopnosti adekvátně spolupracovat.
• Zranitelní pacienti (např. osoby držené ve vazbě).