Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica dopo una singola dose di soluzione di DNAzyme inalata per via orale per nebulizzazione in pazienti maschi con asma

Criterio di inclusione:

• Pazienti caucasici maschi adulti di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi inclusi).
• Diagnosi clinica di asma da lieve a moderato, stabile, persistente o intermittente (secondo le linee guida GINA versione rivista 2010) per almeno 6 mesi prima dello screening.
• Reattività cutanea positiva allo screening o negli ultimi 12 mesi ad almeno un allergene tra una varietà di allergeni specifici stagionali o non stagionali (ad es. polline, epiteli animali, acari della polvere).
• Pazienti non in trattamento concomitante, ad eccezione di beta-agonisti a breve durata d'azione e corticosteroidi per via inalatoria e topica su una dose stabile, o in grado di modificare l'attuale terapia per l'asma, di interrompere la prescrizione di anticolinergici, inibitori del recettore dei leucotrieni e beta 2-agonisti a lunga durata d'azione dopo firma del consenso informato secondo i periodi di washout richiesti.
• Screening del volume espiratorio forzato (FEV1) >60% del valore normale previsto dopo un periodo di washout di almeno 8 ore per i beta2-agonisti a breve durata d'azione e 72 ore per i beta2-agonisti a lunga durata d'azione, a seconda dei casi. I valori normali previsti da utilizzare ai fini del calcolo devono basarsi sui valori previsti della Comunità europea per l'acciaio e il carbone.
• I pazienti devono dimostrare una risposta PC 20 a concentrazioni di metacolina di ≤4 mg/mL allo screening. (PC 20 = Concentrazione dell'agonista nella sostanza inalata che porta ad una diminuzione del FEV1 del 20%).
• Valore di FEV1 pre-dose non inferiore al 20% del valore assoluto di riferimento di FEV1 misurato allo screening [es. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 pre-dose].
• Il paziente è stato informato sia verbalmente che per iscritto sugli obiettivi della sperimentazione clinica, i metodi, i benefici previsti e i potenziali rischi e il disagio a cui potrebbe essere esposto e ha dato il consenso scritto alla partecipazione alla sperimentazione prima dell'inizio della sperimentazione e qualsiasi procedura correlata al processo.
• Fatta eccezione per l'asma o le malattie atopiche come la rinite allergica o la dermatite atopica valutate come sane sulla base di un esame di screening che include anamnesi, esame fisico, segni vitali, valutazione dell'ECG, test di funzionalità polmonare e risultati di laboratorio clinico.
• Peso corporeo secondo un indice di massa corporea ≥18,0 e ≤29,0 kg/m² e un peso corporeo ≥60 e ≤90 kg.
• Non fumatori o ex fumatori che avevano smesso di fumare da almeno 5 anni prima dell'inizio dello studio clinico. Nessuna storia di fumo superiore a 10 pacchetti-anno.
• Capacità di inalare in modo appropriato (i pazienti saranno addestrati a inalare dal dispositivo AKITA2 APIXNEB® con un farmaco placebo alla visita di screening).

• Il paziente deve accettare:

  • utilizzare due metodi contraccettivi in ​​combinazione con la propria compagna, se è in età fertile; questa combinazione di metodi contraccettivi deve essere utilizzata dallo screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del medicinale sperimentale. Almeno uno dei metodi contraccettivi deve essere un metodo contraccettivo di barriera. I metodi contraccettivi consentiti includono quanto segue: preservativi, diaframma in combinazione con uno spermicida, dispositivo intrauterino e contraccezione orale per partner femminili, impianti contraccettivi, OPPURE
  • non essere sessualmente attivo allo screening e accettare l'uso della contraccezione a doppia barriera se diventa sessualmente attivo durante o entro 6 mesi dall'ultima dose di medicinale sperimentale, OPPURE
  • essere stato sterilizzato chirurgicamente prima dello screening e accettare di utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera, OPPURE
  • avere un partner che è in post-menopausa e ha avuto la sua ultima mestruazione naturale almeno 24 mesi prima dello screening, OPPURE
  • avere un partner che ha subito un intervento di isterectomia prima dello screening, OPPURE
  • avere un partner che è stato sterilizzato chirurgicamente prima dello screening

Criteri di esclusione:

• Presenza di malattie clinicamente significative diverse dall'asma o dalle malattie atopiche (cardiovascolari, renali, epatiche, gastrointestinali, ematologiche, neurologiche, genitourinarie, autoimmuni, endocrine, metaboliche, ecc.), che, a giudizio dello sperimentatore, possono porre il paziente a rischio a causa della partecipazione allo studio, o malattie che possono influenzare i risultati dello studio o la capacità del paziente di prendervi parte.

• Presenza di malattie polmonari rilevanti o anamnesi di chirurgia toracica, come:

  • Tubercolosi attiva nota
  • Carcinoma polmonare non a piccole cellule
  • Ipertensione arteriosa polmonare
  • Storia di polmone interstiziale o malattia tromboembolica polmonare
  • Resezione polmonare negli ultimi 12 mesi
  • Storia di asma allergico
  • Anamnesi di bronchiectasie secondarie a malattie respiratorie (es. fibrosi cistica, sindrome di Kartagener, ecc.)
  • Anamnesi di bronchite cronica, enfisema, aspergillosi broncopolmonare allergica o infezione respiratoria nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione mattutina di IMP
• Eventuali controindicazioni assolute o relative per il test con metacolina: ad esempio, limitazione del flusso aereo grave o moderata (FEV1 <60% del predetto o <1,5 L), infarto o ictus negli ultimi 3 mesi, ipertensione non controllata, aneurisma aortico noto, uso corrente dell'inibitore della colinesterasi farmaco.
• Ricovero o trattamento di pronto soccorso per asma acuto nei 3 mesi precedenti lo screening, tra lo screening e l'inizio del periodo di trattamento.
• Intubazione (mai) o ricovero in ospedale per più di 24 ore per la gestione di una riacutizzazione dell'asma nei 3 mesi precedenti la visita di screening.
• Anamnesi di reazioni allergiche a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo della soluzione per nebulizzatore.
• Anomalie dell'ECG di rilevanza clinica (ad es. QTc secondo Bazett > 440 ms, PR ≥ 210 ms o QRS ≥ 120 ms).
• Pazienti con frequenza cardiaca a riposo <45 bpm e >90 bpm, pressione arteriosa sistolica <100 mmHg e >140 mmHg, pressione arteriosa diastolica <60 mmHg e >90 mmHg.
• Predisposizione a disregolazione ortostatica, svenimenti o blackout.
• Anamnesi o presenza di qualsiasi tumore maligno ad eccezione del basalioma.
• Anomalie clinicamente rilevanti nelle variabili chimiche cliniche, ematologiche o in qualsiasi altra variabile di laboratorio.
• Infezioni acute croniche o clinicamente rilevanti.
• Risultati positivi in ​​uno qualsiasi dei seguenti test virologici: antigene di superficie dell'epatite B, anticorpi core dell'epatite B, anticorpi dell'epatite C, virus dell'immunodeficienza umana (HIV)-1 e anticorpi HIV-2.
• Schermo antidroga positivo.
• Storia di precedente somministrazione di SB010 o di qualsiasi altro farmaco a base di oligonucleotidi registrato o sperimentale.
• Storia o presenza di abuso di alcol o droghe.
• Il trattamento con qualsiasi agente noto che induca o inibisce gli enzimi (St. John's Wort, barbiturici, fenotiazine, cimetidina, ketoconazolo ecc.) entro 30 giorni prima della somministrazione di IMP o durante la sperimentazione.
• Uso di qualsiasi farmaco (compresi i farmaci da banco come i prodotti a base di erbe) ad eccezione dei farmaci concomitanti consentiti entro 2 settimane (per i biologici: 6 mesi) prima della somministrazione di IMP o entro <10 volte l'emivita di eliminazione del rispettivo farmaco, o la durata dell'effetto farmacodinamico, qualunque sia più lungo, o farmaci concomitanti previsti durante il periodo di trattamento.
• Consumo di alimenti e bevande che inducono o inibiscono gli enzimi (ad es. broccoli, cavoletti di Bruxelles, carambola, ecc.) entro 14 giorni prima della somministrazione di IMP o durante la sperimentazione.
• Consumo di qualsiasi prodotto contenente caffeina o teofillina così come pompelmo e prodotti contenenti pompelmo 12 ore prima della somministrazione di IMP.
• Dieta vegetariana o altre abitudini alimentari peculiari che precludano l'accettazione da parte del paziente di pasti standardizzati.
• Chirurgia del tratto gastrointestinale ad eccezione di appendicectomia o erniotomia.
• Donazione pianificata di cellule germinali, sangue, organi, midollo osseo nel corso della sperimentazione o entro i 6 mesi successivi.
• Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con un farmaco o dispositivo sperimentale negli ultimi 3 mesi. Per i farmaci biologici, il periodo minimo di esclusione è di almeno 6 mesi o il tempo di durata dell'effetto farmacodinamico o 10 volte l'emivita del rispettivo farmaco qualunque sia più lungo prima dell'inclusione in questo studio.
• Donazione di sangue negli ultimi 30 giorni prima dello screening.
• Mancanza di capacità o volontà di dare il consenso informato.
• Non disponibilità prevista per visite/procedure di prova.
• Prevista mancanza di volontà o incapacità di cooperare adeguatamente.
• Pazienti vulnerabili (ad esempio, persone detenute).