Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek na een enkele dosis oraal geïnhaleerde DNAzyme-oplossing voor verneveling bij mannelijke patiënten met astma

Inclusiecriteria:

• Volwassen mannelijke blanke patiënten van 18-45 jaar (beide inbegrepen).
• Klinische diagnose van licht tot matig, stabiel, aanhoudend of intermitterend astma (volgens GINA-richtlijnen herziene versie 2010) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Positieve huidreactiviteit bij screening of in de afgelopen 12 maanden op ten minste één allergeen uit een verscheidenheid aan seizoensgebonden of niet-seizoensgebonden allergenen (bijv. pollen, dierlijk epitheel, huisstofmijt).
• Patiënten die geen gelijktijdige behandeling ondergaan, behalve kortwerkende bèta-agonisten en inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden met een stabiele dosis, of in staat zijn om de huidige astmatherapie te veranderen, om te stoppen met voorgeschreven anticholinergica, leukotrieenreceptorremmers en langwerkende bèta-2-agonisten na handtekening van geïnformeerde toestemming volgens de vereiste uitwasperiodes.
• Screening van geforceerd expiratoir volume (FEV1) van >60% van de voorspelde normale waarde na een wash-out van ten minste 8 uur voor kortwerkende bèta-2-agonisten en 72 uur voor langwerkende bèta-2-agonisten, wat van toepassing is. Voorspelde normale waarden die voor berekeningsdoeleinden moeten worden gebruikt, moeten gebaseerd zijn op de voorspelde waarden van de Europese Gemeenschap voor staal en kolen.
• Patiënten moeten bij de screening een PC 20-respons op methacholineconcentraties van ≤ 4 mg/ml aantonen. (PC 20 = Concentratie van de agonist in de ingeademde substantie die leidt tot een daling van FEV1 met 20%).
• Pre-dosis FEV1-waarde niet lager dan 20% van de referentie absolute FEV1-waarde gemeten bij screening [d.w.z. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 vóór dosis].
• De patiënt is zowel mondeling als schriftelijk geïnformeerd over de doelstellingen van de klinische proef, de methoden, de verwachte voordelen en potentiële risico's en het ongemak waaraan hij kan worden blootgesteld, en heeft voorafgaand aan de start van de proef schriftelijke toestemming gegeven voor deelname aan de proef en elke procesgerelateerde procedure.
• Met uitzondering van astma of atopische ziekten zoals allergische rhinitis of atopische dermatitis die als gezond zijn beoordeeld op basis van een screeningsonderzoek met inbegrip van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies, ECG-beoordeling, longfunctietesten en klinische laboratoriumresultaten.
• Lichaamsgewicht volgens een Body Mass Index ≥18,0 en ≤29,0 kg/m², en een lichaamsgewicht ≥60 en ≤90 kg.
• Niet-rokers of ex-rokers die minstens 5 jaar voor aanvang van de klinische studie gestopt waren met roken. Geen geschiedenis van roken van meer dan 10 pakjaren.
• Mogelijkheid om op de juiste manier te inhaleren (patiënten zullen tijdens het screeningsbezoek worden getraind om uit het AKITA2 APIXNEB®-apparaat te inhaleren met een placebo-medicatie).

• De patiënt moet akkoord gaan:

  • om twee anticonceptiemethoden te gebruiken in combinatie met zijn vrouwelijke partner, als zij zwanger kan worden; deze combinatie van anticonceptiemethoden moet worden gebruikt vanaf de screening tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel voor onderzoek. Ten minste één van de anticonceptiemethoden moet een barrière-anticonceptiemethode zijn. Toegestane anticonceptiemethoden zijn onder andere: condooms, pessarium in combinatie met een zaaddodend middel, spiraaltje en voor vrouwelijke partners orale anticonceptie, implantaten voor anticonceptie, OK
  • niet seksueel actief te zijn bij de screening en het gebruik van anticonceptie met dubbele barrière te accepteren als hij seksueel actief wordt tijdens of binnen 6 maanden na de laatste dosis van het geneesmiddel voor onderzoek, OF
  • voorafgaand aan de screening chirurgisch gesteriliseerd zijn en accepteren om ook een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, OF
  • een partner hebben die postmenopauzaal is en haar laatste natuurlijke menstruatie minstens 24 maanden voorafgaand aan de screening heeft gehad, OF
  • een partner hebben die voorafgaand aan de screening een hysterectomie heeft ondergaan, OF
  • een partner hebben die voorafgaand aan de screening chirurgisch is gesteriliseerd

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van andere klinisch significante ziekten dan astma of atopische ziekten (cardiovasculaire, nier-, lever-, gastro-intestinale, hematologische, neurologische, genito-urinaire, auto-immuun-, endocriene, metabolische, enz.), die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ofwel aan het risico als gevolg van deelname aan het onderzoek, of ziekten die de resultaten van het onderzoek of het vermogen van de patiënt om eraan deel te nemen kunnen beïnvloeden.

• Aanwezigheid van relevante longziekten of geschiedenis van thoracale chirurgie, zoals:

  • Bekende actieve tuberculose
  • Niet-kleincellige longkanker
  • Pulmonale arteriële hypertensie
  • Geschiedenis van interstitiële long- of pulmonale trombo-embolische ziekte
  • Pulmonale resectie gedurende de afgelopen 12 maanden
  • Geschiedenis van allergisch astma
  • Geschiedenis van bronchiëctasie secundair aan aandoeningen van de luchtwegen (bijv. Cystic fibrosis, het syndroom van Kartagener, enz.)
  • Geschiedenis van chronische bronchitis, emfyseem, allergische bronchopulmonale aspergillose of luchtweginfectie in de 4 voorafgaande weken na de eerste IMP-toediening in de ochtend
• Alle absolute of relatieve contra-indicaties voor provocatie met methacholine: bijv. ernstige of matige beperking van de luchtstroom (FEV1 <60% voorspeld of <1,5 L), hartaanval of beroerte in de afgelopen 3 maanden, ongecontroleerde hypertensie, bekend aorta-aneurysma, huidig ​​gebruik van cholinesteraseremmer medicatie.
• Ziekenhuisopname of spoedeisende hulp voor acuut astma in de 3 maanden voorafgaand aan de screening, tussen de screening en de start van de behandelperiode.
• Intubatie (ooit) of ziekenhuisopname langer dan 24 uur voor de behandeling van een astma-exacerbatie binnen de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
• Geschiedenis van allergische reacties op actieve of inactieve ingrediënten van de verneveloplossing.
• ECG-afwijkingen van klinisch belang (bijv. QTc volgens Bazett's >440 ms, PR ≥210 ms; of QRS ≥120 ms).
• Patiënten met een hartslag in rust <45 bpm en >90 bpm, systolische bloeddruk <100 mmHg en >140 mmHg, diastolische bloeddruk <60 mmHg en >90 mmHg.
• Gevoeligheid voor orthostatische ontregeling, flauwvallen of black-outs.
• Geschiedenis of aanwezigheid van een maligniteit behalve basalioom.
• Klinisch relevante afwijkingen in klinisch-chemische, hematologische of andere laboratoriumvariabelen.
• Chronische of klinisch relevante acute infecties.
• Positieve resultaten in een van de volgende virologische tests: Hepatitis B-oppervlakteantigeen, Hepatitis B-kernantilichamen, Hepatitis C-antilichamen, humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-1 en HIV-2-antilichamen.
• Positief drugsscherm.
• Geschiedenis van eerdere toediening van SB010 of een ander geregistreerd of experimenteel geneesmiddel op basis van oligonucleotiden.
• Geschiedenis of aanwezigheid van alcohol- of drugsmisbruik.
• Behandeling met bekende enzyminducerende of -remmende middelen (St. sint-janskruid, barbituraten, fenothiazinen, cimetidine, ketoconazol enz.) binnen 30 dagen vóór toediening van IMP of tijdens de proef.
• Gebruik van medicatie (inclusief vrij verkrijgbare medicatie zoals kruidenproducten) behalve toegestane gelijktijdige medicatie binnen 2 weken (voor biologische geneesmiddelen: 6 maanden) vóór toediening van IMP of binnen <10 keer de eliminatiehalfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, of de duur van het farmacodynamische effect, wat langer is, of verwachte gelijktijdige medicatie tijdens de behandelingsperiode.
• Consumptie van enzym-inducerende of remmende voeding en dranken (bijv. broccoli, spruitjes, sterfruit, etc.) binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van IMP of tijdens de proef.
• Consumptie van elk cafeïne- of theofyllinebevattend product, evenals grapefruit en grapefruitbevattende producten 12 uur vóór toediening van IMP.
• Vegetarisch dieet of andere eigenaardige voedingsgewoonten die de aanvaarding van gestandaardiseerde maaltijden door de patiënt zouden verhinderen.
• Chirurgie van het maagdarmkanaal behalve appendectomie of herniotomie.
• Geplande donatie van geslachtscellen, bloed, organen, beenmerg in de loop van het onderzoek of binnen 6 maanden daarna.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een geneesmiddel of apparaat in onderzoek in de afgelopen 3 maanden. Voor biologische geneesmiddelen is de minimale uitsluitingsperiode ten minste 6 maanden of de duur van het farmacodynamische effect of 10 keer de halfwaardetijd van het betreffende geneesmiddel, ongeacht wat langer is vóór opname in deze studie.
• Bloeddonatie binnen de laatste 30 dagen voor screening.
• Gebrek aan vermogen of bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven.
• Verwachte niet-beschikbaarheid voor proefbezoeken/procedures.
• Verwacht gebrek aan bereidheid of onvermogen om adequaat samen te werken.
• Kwetsbare patiënten (bijvoorbeeld personen die in detentie worden gehouden).