Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik efter en enstaka dos av oralt inhalerad DNAzyme-lösning för nebulisering hos manliga patienter med astma

Inklusionskriterier:

• Vuxna manliga kaukasiska patienter i åldern 18-45 år (båda inkluderade).
• Klinisk diagnos av mild till måttlig, stabil, ihållande eller intermittent astma (enligt GINA riktlinjer reviderad version 2010) i minst 6 månader före screening.
• Positiv hudreaktivitet vid screening eller inom de senaste 12 månaderna mot minst ett allergen av en mängd olika säsongsbetonade eller icke-säsongsbetonade allergener (t. pollen, djurepitel, dammkvalster).
• Patienter som inte får samtidig behandling, förutom kortverkande beta-agonister och inhalerade och topikala kortikosteroider på en stabil dos, eller kan ändra nuvarande astmabehandling, för att avbryta förskrivna antikolinergika, leukotrienreceptorhämmare och långverkande beta 2-agonister efter underskrift av informerat samtycke enligt nödvändiga tvättperioder.
• Screening av forcerad utandningsvolym (FEV1) värde på >60 % av det förväntade normalvärdet efter en tvättning på minst 8 timmar för kortverkande beta 2-agonister och 72 timmar för långverkande beta 2-agonister, vad som än är tillämpligt. Förutspådda normalvärden som ska användas för beräkningsändamål ska baseras på förutspådda värden för Europeiska gemenskapen för stål och kol.
• Patienterna måste visa ett PC 20-svar på metakolinkoncentrationer på ≤4 mg/ml vid screening. (PC 20 = Koncentration av agonisten i den inhalerade substansen som leder till en minskning av FEV1 med 20%).
• Fördos FEV1-värde inte under 20 % av referens absoluta FEV1-värde uppmätt vid screening [dvs. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 fördos].
• Patienten har informerats både muntligt och skriftligt om syftet med den kliniska prövningen, metoderna, de förväntade fördelarna och potentiella riskerna och det obehag som han kan utsättas för, och har gett skriftligt samtycke till deltagande i prövningen innan prövningen startar och eventuella rättegångsrelaterade förfaranden.
• Förutom astma eller atopiska sjukdomar som allergisk rinit eller atopisk dermatit som bedöms som friska baserat på en screeningundersökning inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, vitala tecken, EKG-bedömning, lungfunktionstestning och kliniska laboratorieresultat.
• Kroppsvikt enligt ett Body Mass Index ≥18,0 och ≤29,0 kg/m², och en kroppsvikt ≥60 och ≤90 kg.
• Icke-rökare eller före detta rökare som hade slutat röka i minst 5 år före starten av den kliniska studien. Ingen historia av rökning mer än 10 pack-år.
• Förmåga att andas in på ett lämpligt sätt (patienter kommer att tränas i att andas in från AKITA2 APIXNEB®-enheten med en placebomedicin vid screeningbesöket).

• Patienten måste komma överens om:

  • att använda två preventivmetoder i kombination med sin kvinnliga partner, om hon är i fertil ålder; denna kombination av preventivmetoder måste användas från screening till minst 6 månader efter den sista dosen av Investigational Medicinal Product. Minst en av preventivmetoderna måste vara en barriärpreventivmetod. Tillåtna preventivmetoder inkluderar följande: kondomer, diafragma i kombination med en spermiedödande medel, intrauterin enhet samt orala preventivmedel för kvinnliga partner, implantat för preventivmedel, ELLER
  • att inte vara sexuellt aktiv vid screening och acceptera att använda dubbelbarriär preventivmedel om han blir sexuellt aktiv under eller inom 6 månader efter den sista dosen av Investigational Medicinal Product, ELLER
  • att ha blivit kirurgiskt steriliserad före screening och acceptera att även använda en barriärmetod för preventivmedel, ELLER
  • att ha en partner som är postmenopausal och har haft sin senaste naturliga menstruation minst 24 månader före screening, ELLER
  • att ha en partner som har genomgått en hysterektomi före screening, ELLER
  • att ha en partner som har steriliserats kirurgiskt före screening

Exklusions kriterier:

• Förekomst av andra kliniskt signifikanta sjukdomar än astma eller atopiska sjukdomar (kardiovaskulära, njur-, lever-, gastrointestinala, hematologiska, neurologiska, genitourinära, autoimmuna, endokrina, metabola, etc.), som, enligt utredarens uppfattning, antingen kan försätta patienten till risk på grund av deltagande i prövningen, eller sjukdomar som kan påverka studiens resultat eller patientens förmåga att delta i den.

• Förekomst av relevanta lungsjukdomar eller historia av thoraxkirurgi, såsom:

  • Känd aktiv tuberkulos
  • Icke-småcellig lungcancer
  • Pulmonell arteriell hypertoni
  • Historik av interstitiell lung- eller pulmonell tromboembolisk sjukdom
  • Lungresektion under de senaste 12 månaderna
  • Historik av allergisk astma
  • Anamnes med bronkiektasi sekundärt till luftvägssjukdomar (t.ex. cystisk fibros, Kartageners syndrom, etc.)
  • Anamnes med kronisk bronkit, emfysem, allergisk bronkopulmonell aspergillos eller luftvägsinfektion under de 4 föregående veckorna efter administrering av IMP första morgonen
• Alla absoluta eller relativa kontraindikationer för metakolinförsök: t.ex. allvarlig eller måttlig luftflödesbegränsning (FEV1 <60 % förväntad eller <1,5 L), hjärtinfarkt eller stroke under de senaste 3 månaderna, okontrollerad hypertoni, känt aortaaneurysm, nuvarande användning av kolinesterashämmare medicin.
• Sjukhusvård eller akutvård för akut astma under de 3 månaderna före screening, mellan screening och behandlingsperiodens början.
• Intubation (någonsin) eller sjukhusvistelse längre än 24 timmar för hantering av en astmaexacerbation inom de föregående 3 månaderna efter screeningbesöket.
• Historik med allergiska reaktioner mot aktiva eller inaktiva ingredienser i nebulisatorlösningen.
• EKG-avvikelser av klinisk relevans (t.ex. QTc enligt Bazetts >440 ms, PR ≥210 ms; eller QRS ≥120 ms).
• Patienter med vilopuls <45 bpm och >90 bpm, systoliskt blodtryck <100 mmHg och >140 mmHg, diastoliskt blodtryck <60 mmHg och >90 mmHg.
• Benägenhet för ortostatisk dysregulering, svimning eller blackout.
• Historik eller förekomst av någon malignitet förutom basaliom.
• Kliniskt relevanta avvikelser i kliniskt kemiska, hematologiska eller i andra laboratorievariabler.
• Kroniska eller kliniskt relevanta akuta infektioner.
• Positiva resultat i något av följande virologiska tester: Hepatit B-ytantigen, Hepatit B-kärnantikroppar, Hepatit C-antikroppar, humant immunbristvirus (HIV)-1 och HIV-2-antikroppar.
• Positiv drogskärm.
• Historik med tidigare administrering av SB010 eller något annat registrerat eller undersökningsoligonukleotidbaserat läkemedel.
• Historik eller förekomst av alkohol- eller drogmissbruk.
• Behandling med alla kända enzyminducerande eller hämmande medel (St. johannesört, barbiturater, fenotiaziner, cimetidin, ketokonazol etc.) inom 30 dagar före administrering av IMP eller under prövningen.
• Användning av någon medicin (inklusive receptfria läkemedel såsom växtbaserade produkter) utom tillåten samtidig medicinering inom 2 veckor (för biologiska läkemedel: 6 månader) före administrering av IMP eller inom <10 gånger elimineringshalveringstiden för respektive läkemedel, eller varaktigheten av den farmakodynamiska effekten, oavsett vad som är längre, eller förväntad samtidig medicinering under behandlingsperioden.
• Konsumtion av alla enzymer som inducerar eller hämmar mat och drycker (t.ex. broccoli, brysselkål, stjärnfrukt, etc.) inom 14 dagar före administrering av IMP eller under försöket.
• Konsumtion av koffein- eller teofyllininnehållande produkter samt grapefrukt och grapefruktinnehållande produkter 12 timmar före administrering av IMP.
• Vegetarisk kost eller andra speciella kostvanor som skulle förhindra patientens acceptans av standardiserade måltider.
• Kirurgi i mag-tarmkanalen förutom blindtarmsoperation eller herniotomi.
• Planerad donation av könsceller, blod, organ, benmärg under försökets gång eller inom 6 månader därefter.
• Deltagande i en annan klinisk prövning med ett prövningsläkemedel eller apparat inom de senaste 3 månaderna. För biologiska läkemedel är den minsta uteslutningsperioden minst 6 månader eller tiden för varaktigheten av den farmakodynamiska effekten eller 10 gånger halveringstiden för respektive läkemedel, oavsett vad som är längre innan inkludering i denna prövning.
• Blodgivning inom de senaste 30 dagarna före screening.
• Brist på förmåga eller vilja att ge informerat samtycke.
• Förväntad icke-tillgänglighet för provbesök/procedurer.
• Förväntad brist på vilja eller oförmåga att samarbeta adekvat.
• Sårbara patienter (t.ex. personer som hålls i förvar).