Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk etter en enkelt dose av oralt inhalert DNAzyme-oppløsning for forstøver hos mannlige pasienter med astma

Inklusjonskriterier:

• Voksne mannlige kaukasiske pasienter i alderen 18-45 år (begge inkludert).
• Klinisk diagnose av mild til moderat, stabil, vedvarende eller intermitterende astma (i henhold til GINA retningslinjer revidert versjon 2010) i minst 6 måneder før screening.
• Positiv hudreaktivitet ved screening eller i løpet av de siste 12 månedene til minst ett allergen av en rekke sesong- eller ikke-sesongspesifikke allergener (f. pollen, dyreepitel, støvmidd).
• Pasienter som ikke får samtidig behandling, bortsett fra korttidsvirkende beta-agonister og inhalerte og topikale kortikosteroider på en stabil dose, eller som kan endre gjeldende astmabehandling, for å seponere foreskrevet antikolinergika, leukotrienreseptorhemmere og langtidsvirkende beta 2-agonister etter signatur på informert samtykke i henhold til nødvendige utvaskingsperioder.
• Screening av forsert ekspiratorisk volum (FEV1) verdi på >60 % av den predikerte normalverdien etter en utvasking på minst 8 timer for kortvirkende beta 2-agonister, og 72 timer for langtidsvirkende beta 2-agonister, uansett hva som er aktuelt. Anslåtte normale verdier som skal brukes til beregningsformål skal være basert på anslåtte verdier for Det europeiske fellesskap for stål og kull.
• Pasienter må demonstrere en PC 20-respons på metakolinkonsentrasjoner på ≤4 mg/ml ved screening. (PC 20 = Konsentrasjon av agonisten i det inhalerte stoffet som fører til et fall i FEV1 på 20%).
• FEV1-verdi før dose ikke under 20 % av referanse absolutte FEV1-verdi målt ved screening [dvs. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 førdose].
• Pasienten har blitt informert både muntlig og skriftlig om formålet med den kliniske utprøvingen, metodene, de forventede fordelene og potensielle risikoene og ubehaget han kan bli utsatt for, og har gitt skriftlig samtykke til deltakelse i utprøvingen før prøvestart. og enhver prøverelatert prosedyre.
• Bortsett fra astma eller atopiske sykdommer som allergisk rhinitt eller atopisk dermatitt vurdert som sunt basert på en screeningundersøkelse inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunksjonstesting og kliniske laboratorieresultater.
• Kroppsvekt i henhold til en kroppsmasseindeks ≥18,0 og ≤29,0 kg/m², og en kroppsvekt ≥60 og ≤90 kg.
• Ikke-røykere eller tidligere røykere som hadde sluttet å røyke i minst 5 år før starten av den kliniske studien. Ingen historie med røyking i mer enn 10 pakkeår.
• Evne til å inhalere på en hensiktsmessig måte (pasienter vil bli opplært til å inhalere fra AKITA2 APIXNEB®-enheten med placebomedisin ved screeningbesøket).

• Pasienten må godta:

  • å bruke to prevensjonsmetoder i kombinasjon med sin kvinnelige partner, hvis hun er i fertil alder; denne kombinasjonen av prevensjonsmetoder må brukes fra screening til minst 6 måneder etter siste dose av Investigational Medicine Product. Minst én av prevensjonsmetodene må være en barriereprevensjonsmetode. Tillatte prevensjonsmetoder inkluderer følgende: kondomer, diafragma i kombinasjon med et sæddrepende middel, intrauterin enhet, samt oral prevensjon for kvinnelige partnere, prevensjonsimplantater, ELLER
  • ikke å være seksuelt aktiv ved screening og akseptere å bruke dobbelbarriere prevensjon dersom han blir seksuelt aktiv under eller innen 6 måneder etter siste dose av Investigational Medicinal Product, ELLER
  • å ha blitt kirurgisk sterilisert før screening og godta å bruke en barrieremetode for prevensjon også, ELLER
  • å ha en partner som er postmenopausal og har hatt sin siste naturlige menstruasjon minst 24 måneder før screening, ELLER
  • å ha en partner som har hatt en hysterektomi før screening, ELLER
  • å ha en partner som er kirurgisk sterilisert før screening

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av andre klinisk signifikante sykdommer enn astma eller atopiske sykdommer (kardiovaskulære, nyre-, lever-, gastrointestinale, hematologiske, nevrologiske, genitourinære, autoimmune, endokrine, metabolske osv.), som etter utrederens mening enten kan sette pasienten til risiko på grunn av deltakelse i forsøket, eller sykdommer som kan påvirke resultatene av studien eller pasientens mulighet til å delta i den.

• Tilstedeværelse av relevante lungesykdommer eller historie med thoraxkirurgi, for eksempel:

  • Kjent aktiv tuberkulose
  • Ikke-småcellet lungekreft
  • Pulmonal arteriell hypertensjon
  • Anamnese med interstitiell lunge- eller pulmonal tromboembolisk sykdom
  • Lungereseksjon siste 12 måneder
  • Historie med allergisk astma
  • Anamnese med bronkiektasi sekundært til luftveissykdommer (f.eks. cystisk fibrose, Kartageners syndrom, etc.)
  • Anamnese med kronisk bronkitt, emfysem, allergisk bronkopulmonal aspergillose eller luftveisinfeksjon i løpet av de 4 foregående ukene etter første morgen IMP-administrasjon
• Eventuelle absolutte eller relative kontraindikasjoner for metakolinutfordring: f.eks. alvorlig eller moderat luftstrømsbegrensning (FEV1 <60 % predikert eller <1,5 L), hjerteinfarkt eller hjerneslag de siste 3 månedene, ukontrollert hypertensjon, kjent aortaaneurisme, nåværende bruk av kolinesterasehemmer medisiner.
• Sykehusinnleggelse eller akuttmottak for akutt astma i 3 måneder før screening, mellom screening og start av behandlingsperioden.
• Intubasjon (noen gang) eller sykehusinnleggelse i mer enn 24 timer for behandling av en astmaforverring innen de foregående 3 månedene etter screeningbesøket.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på aktive eller inaktive ingredienser i nebulisatorløsningen.
• EKG-avvik av klinisk relevans (f.eks. QTc i henhold til Bazetts >440 ms, PR ≥210 ms; eller QRS ≥120 ms).
• Pasienter med hvilepuls <45 bpm og >90 bpm, systolisk blodtrykk <100 mmHg og >140 mmHg, diastolisk blodtrykk <60 mmHg og >90 mmHg.
• Tilbøyelighet til ortostatisk dysregulering, besvimelse eller blackout.
• Anamnese eller tilstedeværelse av enhver malignitet bortsett fra basaliom.
• Klinisk relevante abnormiteter i klinisk kjemiske, hematologiske eller andre laboratorievariabler.
• Kroniske eller klinisk relevante akutte infeksjoner.
• Positive resultater i noen av følgende virologitester: Hepatitt B-overflateantigen, Hepatitt B-kjerneantistoffer, Hepatitt C-antistoffer, humant immunsviktvirus (HIV)-1 og HIV-2-antistoffer.
• Positiv medikamentskjerm.
• Anamnese med tidligere administrering av SB010 eller andre registrerte eller eksperimentelle oligonukleotidbaserte legemidler.
• Historie eller tilstedeværelse av alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Behandling med kjente enzyminduserende eller hemmende midler (St. John's Wort, barbiturater, fenotiaziner, cimetidin, ketokonazol etc.) innen 30 dager før administrering av IMP eller under forsøket.
• Bruk av alle medisiner (inkludert reseptfrie medisiner som urteprodukter) unntatt tillatt samtidig medisinering innen 2 uker (for biologiske legemidler: 6 måneder) før administrering av IMP eller innen <10 ganger eliminasjonshalveringstiden for det respektive legemidlet, eller varigheten av den farmakodynamiske effekten, uansett hva som er lengre, eller forventet samtidig medisinering under behandlingsperioden.
• Inntak av ethvert enzym som induserer eller hemmer næringsmidler og drikker (f.eks. brokkoli, rosenkål, stjernefrukt, etc.) innen 14 dager før administrering av IMP eller under forsøket.
• Inntak av alle koffein- eller teofyllinholdige produkter samt grapefrukt og grapefruktholdige produkter 12 timer før administrering av IMP.
• Vegetarisk kosthold eller andre særegne kostholdsvaner som vil utelukke pasientens aksept av standardiserte måltider.
• Kirurgi i mage-tarmkanalen unntatt blindtarmsoperasjon eller herniotomi.
• Planlagt donasjon av kjønnsceller, blod, organer, benmarg i løpet av forsøket eller innen 6 måneder etterpå.
• Deltakelse i en annen klinisk utprøving med et undersøkelsesmiddel eller utstyr innen de siste 3 månedene. For biologiske legemidler er minimum eksklusjonsperiode minst 6 måneder eller varigheten av den farmakodynamiske effekten eller 10 ganger halveringstiden til det respektive legemidlet, uansett hva som er lengre før inkludering i denne studien.
• Bloddonasjon i løpet av de siste 30 dagene før screening.
• Manglende evne eller vilje til å gi informert samtykke.
• Forventet manglende tilgjengelighet for prøvebesøk/prosedyrer.
• Forventet mangel på vilje eller manglende evne til å samarbeide tilstrekkelig.
• Sårbare pasienter (f.eks. personer som holdes i varetekt).