Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik efter en enkelt dosis oralt inhaleret DNAzyme-opløsning til forstøvning hos mandlige patienter med astma

Inklusionskriterier:

• Voksne mandlige kaukasiske patienter i alderen 18-45 år (begge inkluderet).
• Klinisk diagnose af mild til moderat, stabil, vedvarende eller intermitterende astma (i henhold til GINA retningslinjer revideret version 2010) i mindst 6 måneder før screening.
• Positiv hudreaktivitet ved screening eller inden for de sidste 12 måneder på mindst ét ​​allergen ud af en række sæsonbestemte eller ikke-sæsonbestemte allergener (f. pollen, dyreepitel, støvmide).
• Patienter, der ikke er i samtidig behandling, bortset fra korttidsvirkende beta-agonister og inhalerede og topikale kortikosteroider på en stabil dosis, eller som er i stand til at ændre nuværende astmabehandling, for at seponere ordineret antikolinergika, leukotrienreceptorhæmmere og langtidsvirkende beta 2-agonister efter underskrift af informeret samtykke i henhold til påkrævede udvaskningsperioder.
• Screening af forceret eksspiratorisk volumen (FEV1) værdi på >60 % af den forudsagte normalværdi efter en udvaskning på mindst 8 timer for korttidsvirkende beta 2-agonister og 72 timer for langtidsvirkende beta 2-agonister, alt efter hvad der er relevant. Forudsagte normale værdier, der skal bruges til beregningsformål, skal baseres på forudsagte værdier for Det Europæiske Fællesskab for stål og kul.
• Patienter skal demonstrere et PC 20-respons på methacholinkoncentrationer på ≤4 mg/ml ved screening. (PC 20 = Koncentration af agonisten i det inhalerede stof, hvilket fører til et fald i FEV1 på 20%).
• FEV1-værdi før dosis ikke under 20 % af reference absolutte FEV1-værdi målt ved screening [dvs. 0,8 x FEV1 (screening) ≥FEV1 præ-dosis].
• Patienten er blevet informeret både mundtligt og skriftligt om formålet med det kliniske forsøg, metoderne, de forventede fordele og potentielle risici og det ubehag, han kan blive udsat for, og har givet skriftligt samtykke til deltagelse i forsøget forud for forsøgets start. og enhver forsøgsrelateret procedure.
• Bortset fra astma eller atopiske sygdomme som allergisk rhinitis eller atopisk dermatitis vurderet som sund baseret på en screeningsundersøgelse, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, EKG-vurdering, lungefunktionstest og kliniske laboratorieresultater.
• Kropsvægt ifølge et Body Mass Index ≥18,0 og ≤29,0 kg/m², og en kropsvægt ≥60 og ≤90 kg.
• Ikke-rygere eller tidligere rygere, som var holdt op med at ryge i mindst 5 år før starten af ​​det kliniske studie. Ingen historie med at ryge mere end 10 pakkeår.
• Evne til at inhalere på en passende måde (patienter vil blive trænet i at inhalere fra AKITA2 APIXNEB®-enheden med en placebomedicin ved screeningsbesøget).

• Patienten skal være indforstået med:

  • at bruge to præventionsmetoder i kombination med sin kvindelige partner, hvis hun er i den fødedygtige alder; denne kombination af svangerskabsforebyggende metoder skal anvendes fra screening til mindst 6 måneder efter den sidste dosis af Investigational Medicinal Product. Mindst én af præventionsmetoderne skal være en barrierepræventionsmetode. Tilladte præventionsmetoder inkluderer følgende: kondomer, mellemgulv i kombination med et sæddræbende middel, intrauterin anordning samt oral prævention til kvindelige partnere, præventionsimplantater, ELLER
  • ikke at være seksuelt aktiv ved screening og acceptere at bruge dobbeltbarriere prævention, hvis han bliver seksuelt aktiv under eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af Investigational Medicinal Product, ELLER
  • at være blevet kirurgisk steriliseret før screening og også acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, ELLER
  • at have en partner, der er postmenopausal og har haft sin sidste naturlige menstruation mindst 24 måneder før screening, ELLER
  • at have en partner, der har fået foretaget en hysterektomi forud for screening, ELLER
  • at have en partner, der er blevet kirurgisk steriliseret forud for screening

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af andre klinisk signifikante sygdomme end astma eller atopiske sygdomme (kardiovaskulære, nyre-, lever-, gastrointestinale, hæmatologiske, neurologiske, genitourinære, autoimmune, endokrine, metaboliske osv.), som efter investigatorens opfattelse enten kan sætte patienten i risiko på grund af deltagelse i forsøget eller sygdomme, der kan påvirke undersøgelsens resultater eller patientens mulighed for at deltage i den.

• Tilstedeværelse af relevante lungesygdomme eller historie med thoraxkirurgi, såsom:

  • Kendt aktiv tuberkulose
  • Ikke-småcellet lungekræft
  • Pulmonal arteriel hypertension
  • Anamnese med interstitiel lunge- eller pulmonal tromboembolisk sygdom
  • Lungeresektion inden for de seneste 12 måneder
  • Anamnese med allergisk astma
  • Anamnese med bronkiektasi sekundært til luftvejssygdomme (f.eks. cystisk fibrose, Kartageners syndrom osv.)
  • Anamnese med kronisk bronkitis, emfysem, allergisk bronkopulmonal aspergillose eller luftvejsinfektion inden for de 4 foregående uger efter den første morgen-IMP-administration
• Enhver absolut eller relativ kontraindikation for methacholinpåvirkning: f.eks. svær eller moderat luftstrømsbegrænsning (FEV1 <60 % forudsagt eller <1,5 L), hjerteanfald eller slagtilfælde i de sidste 3 måneder, ukontrolleret hypertension, kendt aortaaneurisme, aktuel brug af kolinesterasehæmmer medicin.
• Indlæggelse eller skadestuebehandling for akut astma i de 3 måneder forud for screening, mellem screening og start af behandlingsperioden.
• Intubation (nogensinde) eller hospitalsindlæggelse i mere end 24 timer til håndtering af en astmaforværring inden for de foregående 3 måneder efter screeningsbesøget.
• Anamnese med allergiske reaktioner over for aktive eller inaktive ingredienser i nebulisatoropløsningen.
• EKG-abnormaliteter af klinisk relevans (f.eks. QTc ifølge Bazetts >440 ms, PR ≥210 ms; eller QRS ≥120 ms).
• Patienter med hvilepuls <45 bpm og >90 bpm, systolisk blodtryk <100 mmHg og >140 mmHg, diastolisk blodtryk <60 mmHg og >90 mmHg.
• Tilbøjelighed til ortostatisk dysregulering, besvimelse eller blackouts.
• Anamnese eller tilstedeværelse af enhver malignitet undtagen basaliom.
• Klinisk relevante abnormiteter i klinisk kemiske, hæmatologiske eller i andre laboratorievariabler.
• Kroniske eller klinisk relevante akutte infektioner.
• Positive resultater i en af ​​følgende virologiske tests: Hepatitis B overfladeantigen, Hepatitis B-kerneantistoffer, Hepatitis C-antistoffer, humant immundefektvirus (HIV)-1 og HIV-2-antistoffer.
• Positiv lægemiddelskærm.
• Anamnese med tidligere administration af SB010 eller ethvert andet registreret eller forsøgsoligonukleotidbaseret lægemiddel.
• Historie eller tilstedeværelse af alkohol- eller stofmisbrug.
• Behandling med et hvilket som helst kendt enzym-inducerende eller -hæmmende middel (St. John's Wort, barbiturater, phenothiaziner, cimetidin, ketoconazol osv.) inden for 30 dage før administration af IMP eller under forsøget.
• Brug af enhver form for medicin (inklusive håndkøbsmedicin såsom naturlægemidler) undtagen tilladt samtidig medicin inden for 2 uger (for biologiske lægemidler: 6 måneder) før administration af IMP eller inden for <10 gange eliminationshalveringstiden for det respektive lægemiddel, eller varigheden af ​​den farmakodynamiske effekt, uanset hvad der er længere, eller forventet samtidig medicinering i behandlingsperioden.
• Indtagelse af ethvert enzym, der inducerer eller hæmmer alimenter og drikkevarer (f.eks. broccoli, rosenkål, stjernefrugt osv.) inden for 14 dage før administration af IMP eller under forsøget.
• Indtagelse af ethvert koffein- eller theophyllinholdigt produkt samt grapefrugt og grapefrugtholdige produkter 12 timer før administration af IMP.
• Vegetarisk kost eller andre ejendommelige kostvaner, som ville udelukke patientens accept af standardiserede måltider.
• Kirurgi af mave-tarmkanalen undtagen appendektomi eller herniotomi.
• Planlagt donation af kønsceller, blod, organer, knoglemarv i løbet af forsøget eller inden for 6 måneder derefter.
• Deltagelse i et andet klinisk forsøg med et forsøgslægemiddel eller udstyr inden for de sidste 3 måneder. For biologiske lægemidler er den mindste udelukkelsesperiode mindst 6 måneder eller varigheden af ​​den farmakodynamiske effekt eller 10 gange halveringstiden for det respektive lægemiddel, hvad end der er længere før inklusion i dette forsøg.
• Bloddonation inden for de sidste 30 dage før screening.
• Manglende evne eller vilje til at give informeret samtykke.
• Forventet manglende tilgængelighed for forsøgsbesøg/procedurer.
• Forventet manglende vilje eller manglende evne til at samarbejde tilstrækkeligt.
• Sårbare patienter (f.eks. personer, der er tilbageholdt).