Segurança, Tolerabilidade e Farmacocinética Após uma Única Dose de Solução Oral de Inalação de DNAzima para Nebulização em Pacientes Masculinos com Asma

Critério de inclusão:

• Doentes caucasianos do sexo masculino com idades compreendidas entre os 18 e os 45 anos (ambos incluídos).
• Diagnóstico clínico de asma leve a moderada, estável, persistente ou intermitente (de acordo com as diretrizes GINA versão revisada de 2010) por pelo menos 6 meses antes da triagem.
• Reatividade cutânea positiva na triagem ou nos últimos 12 meses a pelo menos um alérgeno de uma variedade de alérgenos específicos sazonais ou não sazonais (p. pólen, epitélio animal, ácaro).
• Pacientes que não estão em tratamento concomitante, exceto beta-agonistas de ação curta e corticosteroides inalatórios e tópicos em dose estável, ou capazes de mudar a terapia atual para asma, descontinuar anticolinérgicos prescritos, inibidores dos receptores de leucotrienos e beta-2-agonistas de longa duração após assinatura do consentimento informado de acordo com os períodos de washout exigidos.
• Triagem de valor de volume expiratório forçado (FEV1) de > 60% do valor normal previsto após uma lavagem de pelo menos 8 horas para beta 2 agonistas de ação curta e 72 horas para beta 2 agonistas de ação prolongada, o que for aplicável. Os valores normais previstos a serem usados ​​para fins de cálculo devem ser baseados nos valores previstos da Comunidade Européia para Aço e Carvão.
• Os pacientes devem demonstrar uma resposta de PC 20 a concentrações de metacolina de ≤ 4 mg/mL na triagem. (PC 20 = Concentração do agonista na substância inalada levando a uma queda do VEF1 de 20%).
• Valor FEV1 pré-dose não inferior a 20% do valor FEV1 absoluto de referência medido na triagem [ou seja, 0,8 x VEF1 (triagem) ≥VEF1 pré-dose].
• O paciente foi informado verbalmente e por escrito sobre os objetivos do ensaio clínico, os métodos, os benefícios antecipados e os riscos potenciais e o desconforto a que pode estar exposto, e deu consentimento por escrito para a participação no ensaio antes do início do ensaio e qualquer procedimento relacionado ao estudo.
• Exceto asma ou doenças atópicas, como rinite alérgica ou dermatite atópica, avaliadas como saudáveis ​​com base em um exame de triagem, incluindo histórico médico, exame físico, sinais vitais, avaliação de ECG, teste de função pulmonar e resultados de laboratório clínico.
• Peso corporal de acordo com um Índice de Massa Corporal ≥18,0 e ≤29,0 kg/m² e um peso corporal ≥60 e ≤90 kg.
• Não fumantes ou ex-fumantes que pararam de fumar por pelo menos 5 anos antes do início do estudo clínico. Sem história de tabagismo superior a 10 maços-ano.
• Capacidade de inalar de maneira adequada (os pacientes serão treinados para inalar do dispositivo AKITA2 APIXNEB® com um medicamento placebo na visita de triagem).

• O paciente deve concordar:

  • usar dois métodos de contracepção em combinação com sua parceira, se ela tiver potencial para engravidar; esta combinação de métodos contraceptivos deve ser usada desde a triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do Medicamento Experimental. Pelo menos um dos métodos contraceptivos deve ser um método contraceptivo de barreira. Os métodos contraceptivos permitidos incluem os seguintes: preservativos, diafragma em combinação com um espermicida, dispositivo intra-uterino, bem como para parceiras contraceptivas orais, implantes contraceptivos, OU
  • não ser sexualmente ativo na triagem e aceitar o uso de contracepção de dupla barreira caso se torne sexualmente ativo durante ou dentro de 6 meses após a última dose do Medicamento Experimental, OU
  • ter sido esterilizado cirurgicamente antes da triagem e aceitar também usar um método contraceptivo de barreira, OU
  • ter um parceiro que está na pós-menopausa e teve sua última menstruação natural pelo menos 24 meses antes da triagem, OU
  • ter um parceiro que fez histerectomia antes da triagem, OU
  • ter um parceiro que foi esterilizado cirurgicamente antes da triagem

Critério de exclusão:

• Presença de doenças clinicamente significativas além da asma ou doenças atópicas (cardiovasculares, renais, hepáticas, gastrointestinais, hematológicas, neurológicas, geniturinárias, autoimunes, endócrinas, metabólicas, etc.), que, na opinião do investigador, podem colocar o paciente em risco risco devido à participação no estudo, ou doenças que possam influenciar os resultados do estudo ou a capacidade do paciente de participar dele.

• Presença de doenças pulmonares relevantes ou história de cirurgia torácica, como:

  • Tuberculose ativa conhecida
  • Câncer de pulmão de células não pequenas
  • Hipertensão arterial pulmonar
  • História de pulmão intersticial ou doença tromboembólica pulmonar
  • Ressecção pulmonar nos últimos 12 meses
  • Histórico de asma alérgica
  • História de bronquiectasias secundárias a doenças respiratórias (por exemplo, fibrose cística, síndrome de Kartagener, etc.)
  • História de bronquite crônica, enfisema, aspergilose broncopulmonar alérgica ou infecção respiratória nas 4 semanas anteriores à primeira administração matinal de IMP
• Quaisquer contraindicações absolutas ou relativas para provocação com metacolina: por exemplo, limitação severa ou moderada do fluxo aéreo (FEV1 <60% previsto ou <1,5 L), ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral nos últimos 3 meses, hipertensão não controlada, aneurisma aórtico conhecido, uso atual de inibidor de colinesterase medicamento.
• Hospitalização ou atendimento de emergência para asma aguda nos 3 meses anteriores à triagem, entre a triagem e o início do período de tratamento.
• Intubação (nunca) ou hospitalização por mais de 24 horas para o tratamento de uma exacerbação da asma nos 3 meses anteriores à visita de triagem.
• Histórico de reações alérgicas a quaisquer ingredientes ativos ou inativos da solução do nebulizador.
• Anormalidades de ECG de relevância clínica (por exemplo, QTc de acordo com Bazett > 440 ms, PR ≥210 ms; ou QRS ≥120 ms).
• Pacientes com frequência cardíaca em repouso <45 bpm e >90 bpm, pressão arterial sistólica <100 mmHg e >140 mmHg, pressão arterial diastólica <60 mmHg e >90 mmHg.
• Propensão a desregulação ortostática, desmaios ou desmaios.
• História ou presença de qualquer malignidade, exceto basalioma.
• Anormalidades clinicamente relevantes nas variáveis ​​químicas clínicas, hematológicas ou em quaisquer outras variáveis ​​laboratoriais.
• Infecções agudas crônicas ou clinicamente relevantes.
• Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes de virologia: antígeno de superfície da hepatite B, anticorpos core da hepatite B, anticorpos da hepatite C, vírus da imunodeficiência humana (HIV)-1 e anticorpos do HIV-2.
• Triagem de drogas positiva.
• Histórico de administração anterior de SB010 ou qualquer outro medicamento à base de oligonucleotídeo registrado ou experimental.
• Histórico ou presença de abuso de álcool ou drogas.
• O tratamento com quaisquer agentes indutores ou inibidores enzimáticos conhecidos (St. John's Wort, barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina, cetoconazol etc.) dentro de 30 dias antes da administração de IMP ou durante o ensaio.
• Uso de qualquer medicamento (incluindo medicamentos de venda livre, como produtos fitoterápicos), exceto medicação concomitante permitida dentro de 2 semanas (para biológicos: 6 meses) antes da administração de IMP ou dentro de <10 vezes a meia-vida de eliminação do respectivo medicamento, ou a duração do efeito farmacodinâmico, o que for mais longo, ou medicação concomitante antecipada durante o período de tratamento.
• Consumo de qualquer alimento e bebida indutora ou inibidora de enzimas (por exemplo, brócolis, couve de Bruxelas, carambola, etc.) dentro de 14 dias antes da administração de IMP ou durante o teste.
• Consumo de qualquer produto contendo cafeína ou teofilina, bem como toranja e produtos contendo toranja 12 h antes da administração de IMP.
• Dieta vegetariana ou outros hábitos alimentares peculiares que impeçam a aceitação de refeições padronizadas pelo paciente.
• Cirurgia do trato gastrointestinal, exceto apendicectomia ou herniotomia.
• Doação planejada de células germinativas, sangue, órgãos, medula óssea durante o curso do estudo ou dentro de 6 meses depois.
• Participação em outro ensaio clínico com um medicamento ou dispositivo experimental nos últimos 3 meses. Para biológicos, o período mínimo de exclusão é de pelo menos 6 meses ou o tempo de duração do efeito farmacodinâmico ou 10 vezes a meia-vida do respectivo medicamento, o que for maior antes da inclusão neste estudo.
• Doação de sangue nos últimos 30 dias antes da triagem.
• Falta de capacidade ou vontade de dar consentimento informado.
• Indisponibilidade antecipada para visitas/procedimentos de avaliação.
• Falta antecipada de vontade ou incapacidade de cooperar adequadamente.
• Pacientes vulneráveis ​​(por exemplo, pessoas mantidas em detenção).