Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka po podaniu pojedynczej dawki doustnie wziewnego roztworu DNAzymu do nebulizacji u pacjentów płci męskiej z astmą

Kryteria przyjęcia:

• Dorośli mężczyźni rasy kaukaskiej w wieku 18-45 lat (obaj włączając).
• Rozpoznanie kliniczne astmy łagodnej do umiarkowanej, stabilnej, uporczywej lub przerywanej (zgodnie z wytycznymi GINA, wersja poprawiona z 2010 r.) przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dodatnia reaktywność skóry podczas badania przesiewowego lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy na co najmniej jeden alergen spośród różnych alergenów sezonowych lub niesezonowych (np. pyłki, nabłonek zwierzęcy, roztocza).
• Pacjenci nieotrzymujący jednocześnie leków, z wyjątkiem krótko działających beta-agonistów oraz wziewnych i miejscowych kortykosteroidów w stałej dawce, lub zdolni do zmiany dotychczasowego leczenia astmy, powinni przerwać przyjmowanie przepisanych leków przeciwcholinergicznych, inhibitorów receptora leukotrienowego i długo działających beta2-mimetyków po podpisanie świadomej zgody zgodnie z wymaganymi okresami wymywania.
• Badanie przesiewowe wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) >60% przewidywanej wartości normalnej po wypłukaniu trwającym co najmniej 8 godzin w przypadku krótko działających beta2-agonistów i 72 godziny w przypadku długo działających beta2-agonistów, w zależności od przypadku. Przewidywane wartości normalne, które mają być wykorzystane do celów obliczeniowych, mają być oparte na przewidywanych wartościach Wspólnoty Europejskiej ds. Stali i Węgla.
• Podczas badania przesiewowego pacjenci muszą wykazać odpowiedź PC 20 na stężenia metacholiny ≤4 mg/ml. (PC 20 = Stężenie agonisty w inhalowanej substancji prowadzące do zmniejszenia FEV1 o 20%).
• Wartość FEV1 przed podaniem dawki nie mniejsza niż 20% bezwzględnej wartości referencyjnej FEV1 zmierzonej podczas badania przesiewowego [tj. 0,8 x FEV1 (badanie przesiewowe) ≥FEV1 przed podaniem].
• Pacjent został poinformowany ustnie i pisemnie o celach badania klinicznego, metodach, przewidywanych korzyściach i potencjalnym ryzyku oraz dyskomforcie, na jaki może być narażony, a także wyraził pisemną zgodę na udział w badaniu przed rozpoczęciem badania oraz wszelkie procedury związane z próbami.
• Z wyjątkiem astmy lub chorób atopowych, takich jak alergiczny nieżyt nosa lub atopowe zapalenie skóry, które zostały ocenione jako zdrowe na podstawie badania przesiewowego obejmującego wywiad lekarski, badanie fizykalne, parametry życiowe, ocenę EKG, badanie czynności płuc i wyniki badań laboratoryjnych.
• Masa ciała według wskaźnika masy ciała ≥18,0 i ≤29,0 kg/m² oraz masa ciała ≥60 i ≤90 kg.
• Osoby niepalące lub byli palacze, którzy rzucili palenie na co najmniej 5 lat przed rozpoczęciem badania klinicznego. Brak historii palenia dłuższej niż 10 paczkolat.
• Umiejętność wykonywania inhalacji w odpowiedni sposób (pacjenci zostaną przeszkoleni w zakresie inhalacji z urządzenia AKITA2 APIXNEB® z lekiem placebo podczas wizyty przesiewowej).

• Pacjent musi wyrazić zgodę:

  • stosować dwie metody antykoncepcji w połączeniu ze swoją partnerką, jeśli jest ona w wieku rozrodczym; ta kombinacja metod antykoncepcji musi być stosowana od badania przesiewowego przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki Badanego Produktu Leczniczego. Przynajmniej jedna z metod antykoncepcji musi być mechaniczną metodą antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji to: prezerwatywy, diafragma w połączeniu ze środkiem plemnikobójczym, wkładka wewnątrzmaciczna, a także dla partnerek antykoncepcja doustna, implanty antykoncepcyjne, OR
  • niebycia aktywnym seksualnie podczas badania przesiewowego i wyrażenia zgody na stosowanie antykoncepcji podwójnej bariery w przypadku podjęcia aktywności seksualnej w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki Badanego Produktu Leczniczego, LUB
  • poddać się sterylizacji chirurgicznej przed badaniem przesiewowym i wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, LUB
  • mieć partnera, który jest po menopauzie i miał swoją ostatnią naturalną miesiączkę co najmniej 24 miesiące przed badaniem przesiewowym, LUB
  • mieć partnera, który miał histerektomię przed badaniem przesiewowym, LUB
  • mieć partnera, który został wysterylizowany chirurgicznie przed badaniem przesiewowym

Kryteria wyłączenia:

• Obecność istotnych klinicznie chorób innych niż astma lub choroby atopowe (układu krążenia, nerek, wątroby, przewodu pokarmowego, hematologicznych, neurologicznych, moczowo-płciowych, autoimmunologicznych, endokrynologicznych, metabolicznych itp.), które w opinii badacza mogą narazić pacjenta na ryzyko związane z udziałem w badaniu lub choroby, które mogą mieć wpływ na wyniki badania lub zdolność pacjenta do wzięcia w nim udziału.

• Obecność odpowiednich chorób płuc lub historii operacji klatki piersiowej, takich jak:

  • Znana czynna gruźlica
  • Niedrobnokomórkowego raka płuca
  • Tętnicze nadciśnienie płucne
  • Śródmiąższowa choroba płuc lub choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie
  • Resekcja płuca w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Historia astmy alergicznej
  • Historia rozstrzeni oskrzeli wtórnych do chorób układu oddechowego (np. mukowiscydoza, zespół Kartagenera itp.)
  • Przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc, alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna lub infekcja dróg oddechowych w wywiadzie w ciągu ostatnich 4 tygodni od pierwszego porannego podania IMP
• Wszelkie bezwzględne lub względne przeciwwskazania do prowokacji metacholiną: np. ciężkie lub umiarkowane ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe (FEV1 <60% wartości należnej lub <1,5 l), zawał serca lub udar w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, rozpoznany tętniak aorty, aktualne stosowanie inhibitora cholinoesterazy lek.
• Hospitalizacja lub leczenie w izbie przyjęć z powodu ostrej astmy w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, między badaniem przesiewowym a rozpoczęciem okresu leczenia.
• Intubacja (kiedykolwiek) lub hospitalizacja dłuższa niż 24 godziny w leczeniu zaostrzenia astmy w ciągu ostatnich 3 miesięcy od wizyty przesiewowej.
• Historia reakcji alergicznych na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki roztworu do nebulizacji.
• nieprawidłowości w zapisie EKG o znaczeniu klinicznym (np. QTc wg Bazetta >440 ms, PR ≥210 ms lub QRS ≥120 ms).
• Pacjenci z częstością akcji serca w spoczynku <45 uderzeń na minutę i >90 uderzeń na minutę, skurczowym ciśnieniem krwi <100 mmHg i >140 mmHg, rozkurczowym ciśnieniem krwi <60 mmHg i >90 mmHg.
• Skłonność do rozregulowania ortostatycznego, omdlenia lub utraty przytomności.
• Historia lub obecność jakiegokolwiek nowotworu złośliwego z wyjątkiem basalioma.
• Klinicznie istotne nieprawidłowości w klinicznych parametrach chemicznych, hematologicznych lub jakichkolwiek innych zmiennych laboratoryjnych.
• Przewlekłe lub istotne klinicznie ostre infekcje.
• Pozytywny wynik któregokolwiek z następujących testów wirusologicznych: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV)-1 i HIV-2.
• Pozytywny ekran narkotykowy.
• Historia wcześniejszego podawania SB010 lub jakiegokolwiek innego zarejestrowanego lub badanego leku na bazie oligonukleotydów.
• Historia lub obecność nadużywania alkoholu lub narkotyków.
• Leczenie jakimkolwiek znanym środkiem indukującym lub hamującym enzymy (St. dziurawiec zwyczajny, barbiturany, fenotiazyny, cymetydyna, ketokonazol itp.) w ciągu 30 dni przed podaniem IMP lub w trakcie badania.
• Stosowanie jakichkolwiek leków (w tym leków dostępnych bez recepty, takich jak produkty ziołowe) z wyjątkiem dozwolonych leków towarzyszących w ciągu 2 tygodni (w przypadku leków biologicznych: 6 miesięcy) przed podaniem IMP lub w okresie <10-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji odpowiedniego leku, lub czas trwania efektu farmakodynamicznego, w zależności od tego, czy jest dłuższy, czy też przewidywane jednoczesne przyjmowanie leków w okresie leczenia.
• Spożycie pokarmów i napojów indukujących lub hamujących enzymy (np. brokułów, brukselki, owoców gwiaździstych itp.) w ciągu 14 dni przed podaniem IMP lub w trakcie badania.
• Spożycie jakiegokolwiek produktu zawierającego kofeinę lub teofilinę oraz grejpfruta i produktów zawierających grejpfruta 12 h przed podaniem IMP.
• Dieta wegetariańska lub inne szczególne nawyki żywieniowe, które wykluczałyby akceptację przez pacjenta wystandaryzowanych posiłków.
• Operacje przewodu pokarmowego z wyjątkiem appendektomii lub herniotomii.
• Planowane oddanie komórek rozrodczych, krwi, narządów, szpiku kostnego w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Udział w innym badaniu klinicznym badanego leku lub wyrobu w ciągu ostatnich 3 miesięcy. W przypadku leków biologicznych minimalny okres wykluczenia wynosi co najmniej 6 miesięcy lub czas trwania efektu farmakodynamicznego lub 10-krotność okresu półtrwania danego leku, w zależności od tego, co jest dłuższe przed włączeniem do tego badania.
• Oddawanie krwi w ciągu ostatnich 30 dni przed badaniem przesiewowym.
• Brak możliwości lub chęci wyrażenia świadomej zgody.
• Przewidywana niedostępność na wizyty/zabiegi próbne.
• Przewidywany brak chęci lub niemożności odpowiedniej współpracy.
• Narażeni pacjenci (np. osoby przetrzymywane w areszcie).