Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik nach einer Einzeldosis oral inhalierter DNAzyme-Lösung zur Vernebelung bei männlichen Patienten mit Asthma

Einschlusskriterien:

• Erwachsene männliche kaukasische Patienten im Alter von 18–45 Jahren (beide eingeschlossen).
• Klinische Diagnose von leichtem bis mittelschwerem, stabilem, anhaltendem oder intermittierendem Asthma (gemäß den GINA-Richtlinien, überarbeitete Version 2010) für mindestens 6 Monate vor dem Screening.
• Positive Hautreaktivität beim Screening oder innerhalb der letzten 12 Monate auf mindestens ein Allergen aus einer Vielzahl saisonaler oder nichtsaisonaler spezifischer Allergene (z. B. Pollen, Tierepithelien, Hausstaubmilben).
• Patienten, die keine Begleitbehandlungen erhalten, mit Ausnahme von kurzwirksamen Beta-Agonisten und inhalativen und topischen Kortikosteroiden in stabiler Dosis, oder die in der Lage sind, die aktuelle Asthmatherapie zu ändern, müssen verschriebene Anticholinergika, Leukotrien-Rezeptor-Inhibitoren und langwirksame Beta-2-Agonisten danach absetzen Unterzeichnung der Einverständniserklärung gemäß den erforderlichen Auswaschfristen.
• Screening des forcierten exspiratorischen Volumens (FEV1) von >60 % des vorhergesagten Normalwerts nach einer Auswaschphase von mindestens 8 Stunden für kurzwirksame Beta-2-Agonisten und 72 Stunden für langwirksame Beta-2-Agonisten, je nachdem, was anwendbar ist. Die für Berechnungszwecke zu verwendenden prognostizierten Normalwerte müssen auf den prognostizierten Werten der Europäischen Gemeinschaft für Stahl und Kohle basieren.
• Patienten müssen beim Screening eine PC 20-Reaktion auf Methacholinkonzentrationen von ≤ 4 mg/ml nachweisen. (PC 20 = Konzentration des Agonisten in der inhalierten Substanz, die zu einem Abfall des FEV1 um 20 % führt).
• Der FEV1-Wert vor der Verabreichung darf nicht unter 20 % des beim Screening gemessenen absoluten Referenz-FEV1-Werts liegen [d. h. 0,8 x FEV1 (Screening) ≥ FEV1 vor der Dosis].
• Der Patient wurde sowohl mündlich als auch schriftlich über die Ziele der klinischen Studie, die Methoden, die erwarteten Vorteile und potenziellen Risiken sowie die Beschwerden, denen er möglicherweise ausgesetzt ist, informiert und hat vor Beginn der Studie schriftlich seine Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gegeben und alle prozessbezogenen Verfahren.
• Mit Ausnahme von Asthma oder atopischen Erkrankungen wie allergischer Rhinitis oder atopischer Dermatitis, die auf der Grundlage einer Screening-Untersuchung einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Vitalfunktionen, EKG-Beurteilung, Lungenfunktionstests und klinischen Laborergebnissen als gesund beurteilt werden.
• Körpergewicht gemäß einem Body-Mass-Index ≥18,0 und ≤29,0 kg/m² und einem Körpergewicht ≥60 und ≤90 kg.
• Nichtraucher oder Ex-Raucher, die vor Beginn der klinischen Studie mindestens 5 Jahre lang mit dem Rauchen aufgehört hatten. Keine Rauchergeschichte von mehr als 10 Packungsjahren.
• Fähigkeit, auf angemessene Weise zu inhalieren (Patienten werden beim Screening-Besuch darin geschult, mit einem Placebo-Medikament vom AKITA2 APIXNEB®-Gerät zu inhalieren).

• Der Patient muss zustimmen:

  • zwei Verhütungsmethoden in Kombination mit seiner Partnerin anzuwenden, wenn diese im gebärfähigen Alter ist; Diese Kombination von Verhütungsmethoden muss vom Screening bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats angewendet werden. Mindestens eine der Verhütungsmethoden muss eine Barriere-Verhütungsmethode sein. Zu den zulässigen Verhütungsmethoden gehören: Kondome, Diaphragma in Kombination mit einem Spermizid, Intrauterinpessar sowie für Partnerinnen orale Empfängnisverhütung, Verhütungsimplantate, OP
  • beim Screening nicht sexuell aktiv zu sein und die Anwendung der Doppelbarriere-Verhütung zu akzeptieren, wenn er während oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats OR sexuell aktiv wird
  • Sie müssen vor dem Screening chirurgisch sterilisiert worden sein und akzeptieren, auch eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, ODER
  • eine Partnerin zu haben, die nach der Menopause ist und ihre letzte natürliche Menstruation mindestens 24 Monate vor dem Screening hatte, ODER
  • einen Partner zu haben, der vor dem Screening eine Hysterektomie hatte, ODER
  • einen Partner zu haben, der vor dem Screening chirurgisch sterilisiert wurde

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen klinisch bedeutsamer Erkrankungen außer Asthma oder atopischen Erkrankungen (Herz-Kreislauf-, Nieren-, Leber-, Magen-Darm-, hämatologische, neurologische, urogenitale, autoimmune, endokrine, metabolische usw.), die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten gefährden können Risiko aufgrund der Teilnahme an der Studie oder Krankheiten, die die Ergebnisse der Studie oder die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme daran beeinflussen können.

• Vorliegen relevanter Lungenerkrankungen oder Thoraxchirurgie in der Vorgeschichte, wie zum Beispiel:

  • Bekannte aktive Tuberkulose
  • Nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
  • Pulmonale Hypertonie
  • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer pulmonalen thromboembolischen Erkrankung
  • Lungenresektion während der letzten 12 Monate
  • Vorgeschichte von allergischem Asthma
  • Vorgeschichte von Bronchiektasen als Folge von Atemwegserkrankungen (z. B. Mukoviszidose, Kartagener-Syndrom usw.)
  • Chronische Bronchitis, Emphysem, allergische bronchopulmonale Aspergillose oder Atemwegsinfektion in der Anamnese innerhalb der 4 vorangegangenen Wochen nach der ersten morgendlichen IMP-Verabreichung
• Alle absoluten oder relativen Kontraindikationen für eine Methacholin-Provokation: z. B. schwere oder mäßige Atemwegsbeschränkung (FEV1 <60 % des Solls oder <1,5 l), Herzinfarkt oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten, unkontrollierter Bluthochdruck, bekanntes Aortenaneurysma, aktuelle Anwendung von Cholinesterasehemmern Medikament.
• Krankenhausaufenthalt oder Behandlung in der Notaufnahme wegen akutem Asthma in den 3 Monaten vor dem Screening, zwischen Screening und Beginn des Behandlungszeitraums.
• Intubation (jemals) oder Krankenhausaufenthalt von mehr als 24 Stunden zur Behandlung einer Asthma-Exazerbation innerhalb der letzten 3 Monate nach dem Screening-Besuch.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf aktive oder inaktive Bestandteile der Verneblerlösung.
• EKG-Anomalien von klinischer Relevanz (z. B. QTc nach Bazett > 440 ms, PR ≥ 210 ms; oder QRS ≥ 120 ms).
• Patienten mit einer Ruheherzfrequenz <45 Schlägen pro Minute und >90 Schlägen pro Minute, einem systolischen Blutdruck <100 mmHg und >140 mmHg, einem diastolischen Blutdruck <60 mmHg und >90 mmHg.
• Neigung zu orthostatischer Dysregulation, Ohnmacht oder Ohnmacht.
• Anamnese oder Vorhandensein einer bösartigen Erkrankung außer Basaliom.
• Klinisch relevante Anomalien bei klinisch-chemischen, hämatologischen oder anderen Laborvariablen.
• Chronische oder klinisch relevante akute Infektionen.
• Positive Ergebnisse bei einem der folgenden virologischen Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Kernantikörper, Hepatitis-C-Antikörper, humanes Immundefizienzvirus (HIV)-1 und HIV-2-Antikörper.
• Positives Drogenscreening.
• Vorgeschichte früherer Verabreichung von SB010 oder einem anderen registrierten oder in der Erprobung befindlichen Arzneimittel auf Oligonukleotidbasis.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Behandlung mit bekannten enzyminduzierenden oder -hemmenden Mitteln (St. Johanniskraut, Barbiturate, Phenothiazine, Cimetidin, Ketoconazol usw.) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung von IMP oder während der Studie.
• Einnahme jeglicher Medikamente (einschließlich rezeptfreier Medikamente wie pflanzlicher Produkte) mit Ausnahme zulässiger Begleitmedikamente innerhalb von 2 Wochen (für Biologika: 6 Monate) vor der Verabreichung von IMP oder innerhalb von <10-facher Eliminationshalbwertszeit des jeweiligen Arzneimittels, oder die Dauer der pharmakodynamischen Wirkung, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, oder die voraussichtliche Begleitmedikation während des Behandlungszeitraums.
• Verzehr von Nahrungsmitteln und Getränken, die Enzyme induzieren oder hemmen (z. B. Brokkoli, Rosenkohl, Sternfrüchte usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung von IMP oder während des Versuchs.
• Verzehr von koffein- oder theophyllinhaltigen Produkten sowie Grapefruit und Grapefruit-haltigen Produkten 12 Stunden vor der Verabreichung von IMP.
• Vegetarische Ernährung oder andere besondere Ernährungsgewohnheiten, die die Akzeptanz standardisierter Mahlzeiten durch den Patienten ausschließen würden.
• Chirurgie des Magen-Darm-Trakts mit Ausnahme der Appendektomie oder Herniotomie.
• Geplante Spende von Keimzellen, Blut, Organen, Knochenmark im Verlauf der Studie oder innerhalb von 6 Monaten danach.
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat oder -gerät innerhalb der letzten 3 Monate. Für Biologika beträgt der Mindestausschlusszeitraum mindestens 6 Monate oder die Dauer der pharmakodynamischen Wirkung oder das Zehnfache der Halbwertszeit des jeweiligen Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden.
• Blutspende innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening.
• Mangelnde Fähigkeit oder Bereitschaft zur Einwilligung nach Aufklärung.
• Voraussichtliche Nichtverfügbarkeit für Probebesuche/Prozeduren.
• Erwarteter Mangel an Bereitschaft oder Unfähigkeit, angemessen zu kooperieren.
• Schutzbedürftige Patienten (z. B. inhaftierte Personen).