Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética después de una dosis única de solución de DNAzima inhalada por vía oral para nebulización en pacientes masculinos con asma

Criterios de inclusión:

• Pacientes varones adultos caucásicos de 18 a 45 años (ambos incluidos).
• Diagnóstico clínico de asma leve a moderada, estable, persistente o intermitente (según las directrices GINA versión revisada 2010) durante al menos 6 meses antes de la selección.
• Reactividad cutánea positiva en la selección o en los últimos 12 meses a al menos un alérgeno de una variedad de alérgenos específicos estacionales o no estacionales (p. polen, epitelios de animales, ácaros del polvo).
• Pacientes que no reciben tratamientos concomitantes, excepto beta-agonistas de acción corta y corticosteroides tópicos e inhalados en una dosis estable, o que pueden cambiar la terapia actual para el asma, suspender los anticolinérgicos prescritos, inhibidores del receptor de leucotrienos y beta-2-agonistas de acción prolongada después firma del consentimiento informado según los períodos de lavado requeridos.
• Valor de volumen espiratorio forzado (FEV1) de detección > 60 % del valor normal previsto después de un lavado de al menos 8 horas para los agonistas beta 2 de acción corta y 72 horas para los agonistas beta 2 de acción prolongada, según corresponda. Los valores normales previstos que se utilizarán con fines de cálculo se basarán en los valores previstos de la Comunidad Europea para el acero y el carbón.
• Los pacientes deben demostrar una respuesta de PC 20 a concentraciones de metacolina de ≤4 mg/ml en la selección. (PC 20 = Concentración del agonista en la sustancia inhalada que provoca una caída del FEV1 del 20%).
• Valor de FEV1 anterior a la dosis no inferior al 20 % del valor de FEV1 absoluto de referencia medido en la selección [es decir, 0,8 x FEV1 (cribado) ≥FEV1 predosis].
• El paciente ha sido informado tanto verbalmente como por escrito sobre los objetivos del ensayo clínico, los métodos, los beneficios anticipados y los riesgos potenciales y las molestias a las que puede estar expuesto, y ha dado su consentimiento por escrito para participar en el ensayo antes del inicio del ensayo. y cualquier procedimiento relacionado con el juicio.
• Excepto en el caso del asma o enfermedades atópicas como la rinitis alérgica o la dermatitis atópica evaluadas como saludables según un examen de detección que incluya antecedentes médicos, examen físico, signos vitales, evaluación de ECG, pruebas de función pulmonar y resultados de laboratorio clínico.
• Peso corporal según un Índice de Masa Corporal ≥18,0 y ≤29,0 kg/m², y un peso corporal ≥60 y ≤90 kg.
• No fumadores o ex fumadores que hayan dejado de fumar durante al menos 5 años antes del inicio del estudio clínico. Sin antecedentes de tabaquismo de más de 10 paquetes-año.
• Capacidad para inhalar de manera adecuada (los pacientes recibirán capacitación para inhalar del dispositivo AKITA2 APIXNEB® con un medicamento placebo en la visita de selección).

• El paciente debe estar de acuerdo:

  • usar dos métodos anticonceptivos en combinación con su pareja femenina, si ella está en edad fértil; esta combinación de métodos anticonceptivos debe utilizarse desde la selección hasta al menos 6 meses después de la última dosis del medicamento en investigación. Al menos uno de los métodos anticonceptivos debe ser un método anticonceptivo de barrera. Los métodos anticonceptivos permitidos incluyen los siguientes: condones, diafragma en combinación con un espermicida, dispositivo intrauterino, así como anticonceptivos orales para parejas femeninas, implantes anticonceptivos, O
  • no ser sexualmente activo en la selección y aceptar el uso de anticonceptivos de doble barrera si se vuelve sexualmente activo durante o dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del medicamento en investigación, O
  • haber sido esterilizado quirúrgicamente antes de la selección y aceptar usar también un método anticonceptivo de barrera, O
  • tener una pareja posmenopáusica que haya tenido su última menstruación natural al menos 24 meses antes de la selección, O
  • tener una pareja que haya tenido una histerectomía antes de la selección, O
  • tener una pareja que haya sido esterilizada quirúrgicamente antes de la selección

Criterio de exclusión:

• Presencia de enfermedades clínicamente significativas distintas del asma o enfermedades atópicas (cardiovasculares, renales, hepáticas, gastrointestinales, hematológicas, neurológicas, genitourinarias, autoinmunes, endocrinas, metabólicas, etc.), que, a juicio del investigador, pueden poner al paciente en riesgo debido a la participación en el ensayo, o enfermedades que puedan influir en los resultados del estudio o en la capacidad del paciente para participar en él.

• Presencia de enfermedades pulmonares relevantes o antecedentes de cirugía torácica, tales como:

  • Tuberculosis activa conocida
  • Cáncer de pulmón de células no pequeñas
  • Hipertensión arterial pulmonar
  • Antecedentes de enfermedad tromboembólica pulmonar o pulmonar intersticial
  • Resección pulmonar durante los últimos 12 meses
  • Antecedentes de asma alérgica.
  • Antecedentes de bronquiectasias secundarias a enfermedades respiratorias (p. ej., fibrosis quística, síndrome de Kartagener, etc.)
  • Antecedentes de bronquitis crónica, enfisema, aspergilosis broncopulmonar alérgica o infección respiratoria en las 4 semanas anteriores a la primera administración de IMP por la mañana
• Cualquier contraindicación absoluta o relativa para la provocación con metacolina: por ejemplo, limitación grave o moderada del flujo de aire (FEV1 <60 % del valor teórico o <1,5 l), ataque cardíaco o accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses, hipertensión no controlada, aneurisma aórtico conocido, uso actual de inhibidor de la colinesterasa medicamento.
• Hospitalización o tratamiento en urgencias por asma aguda en los 3 meses anteriores a la selección, entre la selección y el inicio del período de tratamiento.
• Intubación (alguna vez) u hospitalización durante más de 24 horas para el tratamiento de una exacerbación del asma en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a cualquiera de los ingredientes activos o inactivos de la solución para nebulizador.
• Alteraciones en el ECG de relevancia clínica (p. ej., QTc según Bazett >440 ms, PR ≥210 ms o QRS ≥120 ms).
• Pacientes con frecuencia cardíaca en reposo <45 lpm y >90 lpm, presión arterial sistólica <100 mmHg y >140 mmHg, presión arterial diastólica <60 mmHg y >90 mmHg.
• Propensión a la desregulación ortostática, desmayos o desmayos.
• Historia o presencia de cualquier malignidad excepto basalioma.
• Alteraciones clínicamente relevantes en la química clínica, hematológicas o en cualquier otra variable de laboratorio.
• Infecciones agudas crónicas o clínicamente relevantes.
• Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas virológicas: antígeno de superficie de la hepatitis B, anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B, anticuerpos contra la hepatitis C, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)-1 y anticuerpos contra el VIH-2.
• Examen de drogas positivo.
• Antecedentes de administración previa de SB010 o cualquier otro fármaco basado en oligonucleótidos registrado o en investigación.
• Antecedentes o presencia de abuso de alcohol o drogas.
• El tratamiento con cualquier agente inductor o inhibidor de enzima conocido (St. hierba de San Juan, barbitúricos, fenotiazinas, cimetidina, ketoconazol, etc.) dentro de los 30 días anteriores a la administración de IMP o durante el ensayo.
• Uso de cualquier medicamento (incluidos los medicamentos de venta libre, como los productos a base de hierbas), excepto los medicamentos concomitantes permitidos dentro de las 2 semanas (para productos biológicos: 6 meses) antes de la administración de IMP o dentro de <10 veces la vida media de eliminación del fármaco respectivo, o la duración del efecto farmacodinámico, lo que sea más largo, o la medicación concomitante anticipada durante el período de tratamiento.
• Consumo de cualquier alimento y bebida que induzca o inhiba enzimas (p. ej., brócoli, coles de Bruselas, carambola, etc.) dentro de los 14 días anteriores a la administración de IMP o durante el ensayo.
• Consumo de cualquier producto que contenga cafeína o teofilina, así como pomelo y productos que contengan pomelo 12 h antes de la administración de IMP.
• Dieta vegetariana u otros hábitos dietéticos peculiares que impidan la aceptación de comidas estandarizadas por parte del paciente.
• Cirugía del tracto gastrointestinal excepto por apendicectomía o herniotomía.
• Donación planificada de células germinales, sangre, órganos, médula ósea durante el transcurso del ensayo o dentro de los 6 meses posteriores.
• Participación en otro ensayo clínico con un fármaco o dispositivo en investigación en los últimos 3 meses. Para los productos biológicos, el período de exclusión mínimo es de al menos 6 meses o el tiempo de duración del efecto farmacodinámico o 10 veces la vida media del fármaco respectivo, lo que sea más largo antes de la inclusión en este ensayo.
• Donación de sangre en los últimos 30 días antes de la selección.
• Falta de capacidad o voluntad para dar consentimiento informado.
• No disponibilidad anticipada para visitas/procedimientos de prueba.
• Falta anticipada de voluntad o incapacidad para cooperar adecuadamente.
• Pacientes vulnerables (p. ej., personas detenidas).